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揭秘贝瑞“兵法”:走在疾病前面的梦想,与周代星博士的“基因王国”

从无创DNA产前检测技术的诞生,到迈出商业化的第一步,再到全球形成上百亿的市场,其中每个关键节点都有贝瑞基因的身影,并且始终作为领头羊的角色。而接下来,周代星博士有更多、更重要的事情要做。

  从科幻到人间,基因检测在中国正一步步走向商业化落地。伴随2012年第一款临床应用产品——无创DNA产前检测在各地推广,这个充溢着如DNA(脱氧核糖核酸)、碱基等术语的领域开始从幕后走向台前。

  北京国航世纪大厦十层会议室,投资界闭门沙龙上,贝瑞基因CEO周代星博士介绍着基因检测的前世今生,专业词汇贯穿他近一小时的演讲,台下坐着数十位奔跑入局的投资人。在这里,他不仅是一位创业者,更是神秘“基因密码”的传道者。

  作为贝瑞基因CEO,他已经带领公司在基因检测领域站稳脚跟。2018年4月,贝瑞基因(000710)发布2017年年报,公司2017年1-12月实现营业收入11.71亿元,同比增长27.07%,其中遗传学基因检测服务占营收绝大比重,成为贝瑞的“现金牛”业务。医疗器械服务行业平均营业收入增长率为34.33%;归属于上市公司股东的净利润2.33亿元,同比增长54.12%,而医疗器械服务行业平均净利润增长率则为31.30%。

  数据高速增长的背后,是周代星博士对科学技术的孜孜渴求,以及在这样一个技术创新、政策逐步建立,还涉及伦理、隐私和生物信息安全等诸多问题的领域中,时刻保持着的清醒思考。

  他对基因检测有着不一样的“感情”。过去十年,从无创DNA产前检测技术的诞生,到迈出商业化的第一步,再到全球形成上百亿的市场,其中每个关键节点都有贝瑞基因的身影,并且始终作为领头羊的角色。而接下来,周代星博士有更多、更重要的事情要做。

“一管血”破解生命之书?

  解读神秘的基因需要几个步骤?在普通人的脑海中,基因是个神秘而又复杂的存在,通过量化的方式来了解自己的基因似乎不可能。

  但是,眼下,借助高通量基因测序仪器,只需要抽取准妈妈的一管血就能判断出一个尚在母亲子宫里孕育的新生命是否患有染色体异常疾病。

  “2010年做市场调研的时候,几乎没有医生相信这个东西可以进行,不相信从母亲的血液里能够查到胎儿的DNA。”当年,参与了高通量基因测序仪器研发的周代星博士顶着海归博士的光环回国创业,面临的是相对空白的国内市场。也因此,他较早在国内进行无创DNA产前检测的推广,也成为当时第一批在国内开展基因测序向临床检测应用的公司。

  实际上,几十年来,科研机构和生物技术公司一直寻求通过基因测序技术发现并记录神秘的致病基因位点,从而让预防和治愈癌症、老年痴呆和中风等“顽固”疾病成为可能。2001年,由美国率先提出、全球多个国家参与的“人类基因组计划”完成。但由于成本过高、检测过于耗时等原因,相关技术并未得到商业推广。在2006年以后,随着高通量测序技术的成熟,几乎每6个月基因检测就因检测效率增加一倍同时成本下降一半,周代星博士称之为超摩尔定律。2014年1月,美国Illumina公司推出全球首个突破1000美元成本门槛的测序平台HiSeq X Ten,全基因组检测的普及随之加速。

  在周代星博士看来,全基因组测序就是读懂生命密码。达尔文的进化论是基因组多样性的基础,而基因检测技术是对遗传信息进行检测,它经过了一系列技术平台的发展,最早的一代测序,当今的二代测序,以及正在到来的单分子测序、结构测序,都是其进行商业活动的工具性技术。

  周博士认为,覆盖每个人全生命周期的基因检测以后将深刻影响人们的健康指导、疾病治疗,甚至间接影响寿命的长短。有数据统计,在25岁时,5.5%的人会患上遗传性疾病,随年龄增加,逐渐上升到60%;11.1%的儿童和12%的成年住院病人是由遗传因素导致的;30-50%的新生儿死亡是由于先天性畸形导致;2-3%的新生儿带有先天性或遗传决定的异常。

  以大家都关心的唐氏综合征为例,唐氏综合征又称21-三体综合征,顾名思义,是因为原本只有一对的21号染色体又多了一条染色体,造成数目的异常,导致患儿先天智力障碍、发育迟缓、具有特殊面容,以目前的医疗手段尚无法治愈染色体疾病。此外,患儿还存在极大的健康问题,绝大多数唐氏儿伴有多种脏器的异常,如先天性心脏病、白血病、消化道畸形等。据悉,在我国每750名新生儿中就有1个新生儿患有唐氏综合征。

  他分析,除了外伤之外,几乎所有疾病都与基因相关,癌症等疾病都是一种慢性基因疾病,受各种因素影响在基因层面不断发生改变,最后由量变成为质变,导致疾病发生显现。而利用基因测序技术,就可以确认导致受检者患病的基因或者受检者是否携带有遗传疾病易感基因,来诊断或治疗疾病。

  周博士透露,目前贝瑞基因的NIPT产品已经服务了中国几百万的孕妈妈。截止到2017年年底,使用贝瑞基因NIPT产品和服务的医疗机构完成了100余万例NIPT的临床病例随访,根据此大数据的汇总统计,贝瑞基因NIPT对这3种常见胎儿染色体非整倍体异常的实际检出率分别为99.5%(21三体综合征),99.5%(18三体综合征)和100%(13三体综合征)。高于国家的明确要求:21三体综合征检出率不低于95%,18三体综合征检出率不低于85%,13三体综合征检出率不低于70%。而且,NIPT的灵敏度、特异性与国际权威机构数据保持一致,处于国际领先水平。

千亿、万亿市场一触即发

  在无创DNA产前检测这一领域,贝瑞与另一巨头华大基因占据近70%的市场份额。可即便如此,也只达到了行业不到20%的渗透率。周博士分析,未来几年行业将会以50%—100%的速度增长,在技术沉淀、政策突破、需求旺盛的共同作用下,基因测序市场会面临爆发。

  他在接受投资界采访时表示,百亿级市场,包括了遗传疾病相关领域,比如无创产前检测、试管婴儿胚胎植入前遗传学筛查、携带者和新生儿筛查、药物基因组学等。千亿市场还待肿瘤检测和治疗领域的市场大爆发,包括靶向药物伴随诊断、免疫治疗、细胞治疗的伴随诊断、愈后监测等。万亿级市场,可能需要二三十年的时间,包括肿瘤早诊、基因大数据分析的应用、个体化精准医疗

  周博士提到,在贝瑞基因最初成立的五年里,相对常见的3种胎儿染色体非整倍体疾病是通过自主研发的NIPT技术被检测出来,这是在人类对抗疾病历史上非常重要的转折点。而“第二个五年计划”,他将目标锁定在遗传疾病多病种的检测和肿瘤的早期检测。“我们现在的技术能看得到曙光,但仍需要坚持不懈的努力才能做到。”他说。

  作为基因测序行业的“双子星”之一,技术能力、商业能力是贝瑞基因站在行业前列最基础的优势。而现在,贝瑞基因围绕基因测序构建了一条相对完整的产业路径:以产前检测为核心的遗传病检测是现有的优势业务;以中晚期肿瘤检测及用药指南为核心的肿瘤业务是正在大力拓展的业务;未来投入的业务则包括肿瘤早诊、基因大数据的分析应用以及其他的精准医疗项目。

  在以上商业化的项目当中,肿瘤早诊称得上是“皇冠上的明珠”。周博士介绍,“肿瘤早诊目前被资本看好,是基于基因测序技术的发展,即液态活检技术,以及对海量基因信息数据的深入挖掘和分析能力的飞速发展。”

  目前,贝瑞基因已经在肿瘤早诊方面储备了万级技术分辨率的cSMART技术。“这是我们从遗传病领域向肿瘤领域进军的核心技术所在。”周博士透露。“我们在做的和在研发的,不是针对单一的某个疾病,而是几百个乃至上千个疾病的检测,这对人类的改变将会非常大。”他在谈起基因检测的发展路径说,“将来肯定会逐渐形成一套标准体系,能够更加明确地知道每个人有哪些潜在的遗传病。”

进攻医院,走一条不一样的路

  实际操作中周博士发现,大部分基因测序公司都只提供第三方检测服务。而他认为,要更好地解决中国的基因检测问题,光靠第三方检测是不够的,应该让有条件的医院能够在院内自主进行基因测序。

  这两年,贝瑞基因一直在积极推动基因测序平台在医院落地,目前的工作主要集中在产科体系,解决产科的需求。

  周博士介绍,贝瑞和Illumina联合研发的NextSeq CN500测序仪具备非常强的进院能力。一方面其通量灵活,能够很好满足医院的使用需求;另一方面贝瑞基因拥有非常先进的前期制备技术,可以针对测序仪配套使用,前期制备采用的是单管反应,一个血样采集后提取的DNA,只需在单个反应管内,经过2步加样、1步纯化,3小时即可完成建库,其中仅需极其简单的手工操作,极大方便了繁忙的临床工作者;第三,这台设备是台式机,体积很小,直接放在医院现有的实验室里就可以开展工作,而不需单独建设一个实验室。这是NextSeq CN500非常适用于临床实验室,能在医院迅速推广、容易操作的重要原因。

  与此同时,贝瑞把NIPT升级到NIPT Plus,可检测100种以上的染色体病,是目前国内首批覆盖胎儿染色体微缺失微重复疾病的无创产前检测,而常规NIPT仅能检测3种常见染色体非整倍体疾病。

  贝瑞基因的产品服务根据临床的需求正有条不紊地逐一落地。比如高龄高危孕妇通常被建议需要做羊水穿刺后才能最终诊断,而医院大多采用的是传统核型分析技术,检查时间长,规模化并不高,目前全中国每年能做上核型检测的人数也就50万人左右,而每年高龄孕妇实际有几百万人。

  有没有其他精准的技术能够达到有效的筛查目的,能查出染色体微缺失微重复、多倍体、嵌合体这些染色体畸变疾病,但是更高精度、更快、更经济呢?为此,贝瑞推出了科诺安染色体疾病检测,通过一次测序可发现大于100Kb的染色体拷贝数变异及低比例的嵌合体,已在遗传病诊断方面作为常规临床检测的重要补充,解决常规方法无法覆盖的检测项目。

  除此之外,贝瑞基因还在推进更多的疾病检查落地,比如产科下游的儿科。目前在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)共收录了7,000多种单基因遗传疾病,其中2,000多种疾病的发病机制比较明确。单一的单基因病发病率并不高,但由于单基因病种类繁多,其综合发病率可以高达3.5%左右。贝瑞希望能够大规模地用全外显子组基因测序的方法来诊断这些罕见而又种类庞大的单基因遗传疾病。全外显子组检测一次就能检测人类基因组中目前已知的约20,000个目标基因,对未确诊疾病的诊断率比经典遗传诊断方法高很多,直接能将基因疾病检出率提升到50%以上,随着这种技术的优势,贝瑞和医院合作的项目正在一个个落地。

让数据说话

  在周博士看来,这个行业机会很大,未来可能涌现一批有潜力甚至是独角兽级别的企业。但首先具备三个基本要素,才有资格参与到这样一个极具专业性的行业。

  首先,公司自身拥有非常低成本、高精度的技术支持,团队有一群对技术相当了解的人员,才可能有解决问题的能力。第二,强大的IT能力是重要指标。第三,就是数据库。

  基因大数据产业发展的风口已然到来。日前,贝瑞基因共斥资在福州滨海新城拿下的132,945平方米土地,正被用于基因大数据中心的一期建设,该产业园将承担工业、商服和医疗卫生等主要职能。

  如此大手笔、且以建立产业园区的形式布局基因数据领域,贝瑞基因应该算是行业内首家公司。但实际上,此前贝瑞基因已经在该领域进行了一系列的布局。

  2015年8月,贝瑞基因与阿里云达成在“神州基因组数据云”方面的合作,共同打造以海量的中国人群基因组数据为核心的数据云,实现对个人基因组数据的精准解读。该项目利用贝瑞基因自有100万余中国人的基因数据,建设基因组大数据库,包括对中国人群基因组的批量计算、分析和存储。神州基因组数据云目前已经和贝瑞基因的一系列医学检测产品整合,在遗传和肿瘤相关筛查项目中提供解读支持。

  “现在做基因大数据成本比较高是一个问题,但更大的问题是这些信息获取了之后怎么解读?怎么用?只有建立一个属于中国人的遗传疾病数据库,才能够知道我们有哪些遗传疾病,在哪个位点上出现了问题,发病率有多高,这对行业发展是非常关键的。”周博士透露,贝瑞投入了大量时间、资金以及人力建设基因大数据库。

  基于数据库,可以看到中国人群遗传病分布的地域特点。比如蚕豆病,广西和广东的发病率比较高。再如耳聋-甲状腺肿综合征,主要出现在青海和安徽。还有国内认知度比较高的地中海贫血病,主要在广西、广东、湖南南部、福建这一带出现。这些遗传疾病有很明显的地域特征。

  在周博士的设想里,未来的医疗体系有可能会是这样:小孩刚出生,先通过基因检测,获取基因信息,然后存储到基因云,这个信息一辈子可以用。在这个小孩一生中,任何一次进入医院,都可以快速获取他的基因信息,分析健康状况,给予疾病风险的提示,或者指导治疗方案,甚至是进行基因治疗,让人类远离疾病。

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