未来两年，医药市场将注定风起云涌。
2021年，辉瑞／BioNTech的mRNA新冠疫苗Comirnaty，以368亿美元成为全球最畅销的药物，终结了艾伯维拳头药物阿达木单抗Humira长达九年的畅销榜霸榜。
Comirnaty击败Humira成为全球最畅销的药物，这仅仅是全球“顶流”药物剧变的一个缩影。2020年最畅销的20款药物中，有8款被其他产品所替代，一场全球“顶流”药物的大变局或许已经开启。
投资者往往将小概率而影响巨大的事件称为“黑天鹅”，而大概率且影响巨大的潜在事件则称为“灰犀牛”。
当疫情黑天鹅遇上专利灰犀牛，医药市场已经行至历史转角处，未来两年“顶流”药物的变化趋势又是怎样的呢？
01、疫情黑天鹅：变局核心驱动力
根据Fierce Pharma统计，2021年全球销售额超过10亿美元的重磅炸弹药物共有170个，较2020年多20款。其中TOP100上榜门槛是17.53亿美元，TOP20的门槛则是54.37亿美元。
诸如K药等传统豪强依然强势，销售额不断蹿升。但相比之下，2021年新冠药物成为核心驱动产品。
过去一年中，新冠的相关药物成为了*赢家。如上图所示，在2021年全球销售额排行最高的20款产品中，就挤入了4款新冠相关药物，合计销售额突破670亿美元。
虽然新冠被视为“短期”红利，但新冠相关产品的搅局依然还会持续。当然，不同产品搅局情况，有所不同。
先来看新冠疫苗。2021年，两款新冠疫苗分别以368亿美元和177亿美元，成为2021年销售额*和第三的药品。
虽然新冠疫苗热度消退已经成为行业中的一致预期，但辉瑞仍预计2022年Comirnaty 的销售额将依然保持强劲，有望继续突破320亿美元。
这是因为Comirnaty成功在去年10月获批应用于5-11岁儿童，随后又在今年1月获批第三针加强针，2800万美国儿童和加强针需求有望成为Comirnaty新的增量。
与之类似，Moderna的mRNA新冠疫苗Spikevax近期也同样在全球多国开启低龄儿童测试，或将延续2021年的增长势头。
可以看到，虽然新冠疫苗销售额有所滑坡，但并不会太快。相比之下，新冠中和抗体就没有那么幸运了。
除疫苗之外，新冠治疗药物也一直是市场关注焦点。再生元和罗氏的中和抗体REGEN-COV在去年有不俗的销售表现，取得75亿美元的销售额。
但新冠病毒最主要的特点之一就是其高频率的变异，这使得此前很多获批上市的中和抗体开始出现无效的情况。
基于这种情况，由于REGEN-COV对omicron几乎没有效果，因此FDA开始限制其使用，导致这一明星产品今年必然出现较大的营收退坡。
新冠销售排名第四名的瑞德西伟也将遭遇滑铁卢。
这款上市之初被分析师预测仅能单季销售5亿美元左右的新冠药物，在2021年中共销售56亿美元，大幅超出预期。
尽管今年4月份，瑞德西伟成为*覆盖儿童的抗新冠药物，但由于瑞德西伟基本主要依赖于住院患者，随着新冠重症率的下降，吉利德也预计瑞德西伟的销售额将在2022年下降至约20亿美元。
毋庸置疑的一点是，随着人们对于新冠病毒的愈发熟悉，新冠药品已经开始逐渐出现分化。但有下就有上。
新冠口服药大多在今年获批上市，在疫情常态化的趋势下，大概率会成为今年黑马，在前五名的榜单中展开角逐。
02、专利灰犀牛：时代步伐无法阻挡
如果说突如其来的疫情是造成这场变局的直接原因，那么“顶流”药品专利的陆续到期则是无法阻挡的时代步伐，犹如影响行业发展的灰犀牛事件。
可以预见的是，未来几年变局依然会持续。
2021年销售排名前二十的“顶流”药物中，有一半药品的专利将在2028年之前到期，其中Humira、Revlimid、Stelera和Eylea四款药物核心区域的专利将在2026年之前到期。
所有药物中，艾伯维的免疫巨星Humira将是受仿制药影响最严重的药物。过去十年中，除了2021年位列第二外，Humira已经连续9年排在销售榜首的位置。
美国市场是Humira最主要的市场，其2021年销售额为173亿美元，占总销售额的83.6%。2023年Humira将逐渐开始迎来美国仿制药的竞争，这必将导致Humira市场份额的流失。
这一点可以参照欧洲市场。早在2018年Humira的生物仿制药就已经开始出现在欧洲，并不断蚕食Humira在当地的市场份额。
整个2021年，Humira国际市场的销售额仅为33.6亿美元，同比下滑将近10%，美国市场或也将复制同样的情况。
无独有偶，强生公司的免疫药物Stelara的专利也将于2023年到期，作为全球*款IL-12/IL-23通路的生物药，Stelara去年为强生贡献了91亿美元的营收。
比Humira稍好一些的是，Stelara的仿制药距离上市依然还需要一定的时间，目前安进和Celltrion的仿制药都处于临床三期阶段。
基于此，穆迪分析师认为，Stelara真正遭到仿制药的竞争将发生在2025年至2026年。
同样的事情也将发生在Revlimid身上。作为BMS收购新基时的重点药物，2021年Revlimid为BMS贡献了128亿美元的销售额，但随着专利的陆续到期，Revlimid同样也将面临残酷的竞争。
具体而言，Revlimid的专利将在2026年完全到期，但在此之前，却有不少仿制药企向BMS发起了专利挑战。为了降低专利带来的影响，BMS曾与多家仿制药企达成了有限制的仿制药发布协议。
今年3月，Teva就成为*个在美国市场销售Revlimid仿制药的制药厂商，Natco、Sun、Zydus Cadila、Cipla和Dr.Reddy等公司也有望在未来跟进。
尽管目前的仿制药都是“受限”状态，但无疑会严重影响Revlimid的销售额，BMS预计Revlimid今年的销售额将下降30%以上。
除以上三款药物，诸如Keytruda、Opdivo、Eliquis等爆款药物专利的陆续到期，也将进一步改变全球药品的销售格局。未来几年，这些如今的药品“顶流”在仿制药的竞争中，市场规模将逐渐受到影响。
如此多重磅药物专利的陆续到期表明，药企为了保持营收的增长，势必会全力扶持新的药物，这其中一定会有新的重磅药物挤入市场前列。
医药行业的发展就是在一次次专利到期的轮回中进步的，这场影响短期“顶流”药品格局的剧变已经悄然开始。
03、变局中的药企们
纵观所有药企，BMS将受到专利悬崖的严重影响，在所有专利即将到期的药物中，BMS共有三款药物位列其中。
Eliquis、Revlimid和Opdivo三款专利即将到期的药物在2021年共实现销售380亿美元（暂不考虑辉瑞对Eliquis的分成），成为BMS营收的重要支柱。
尤其是Eliquis和Revlimid这两种小分子药物，收入预计将大幅降低，甚至有专家预测降幅将超过80%。而在2028年专利到期的Opdivo，其也预计将在2030年遭遇39亿美元的收入下降。
与默克Keytruda相比，Opdivo竞争力有限。鉴于此，BMS计划进一步的增加Opdivo的联用来增强竞争力。
如BMS旗下的CTLA-4抑制剂 Yervoy和LAG-3抑制剂 relatlimab就分别得到了联用批准，这些都将进一步拓宽Opdivo销售的可能。
为了填补空白，BMS计划继续推出新药产品，如贫血药物Rebrozyl、心脏药物mavacamten、用于炎症性疾病的TYK2抑制剂deucvacitinib都是BMS的重点药物。
艾伯维是另一家可能遭受专利悬崖巨大影响的药企。虽然这家公司近期仅有Humira一款药物专利即将到期，但它却占据公司总销售额的近37%。
如果这一明星药物在与仿制药竞争中衰退，那么无疑将会给艾伯维的营收造成巨大影响。
迫于巨大的专利悬崖压力，艾伯维正将公司的重点方向转向至新兴免疫药物Skyrizi和Rinvoq，寄希望于新适用症的开发，让这两款药物的销售额在2023年达到150亿美元。
除了新药物的研发，2019年收购的艾尔建也将是艾伯维填补Humira空缺的重要方向。艾尔建进一步增强了艾伯维在神经科学和医美领域的布局，包括瘦脸针王牌产品Botox®（保妥适）和Juvederm®（乔雅登）在内*品牌的全球医美业务。
从BMS和艾伯维的布局分析，可以清晰地发现新药物研发能力是药企核心竞争力的具体体现，这需要大量的研发、收购与投入。
放眼未来，在疫情黑天鹅和专利灰犀牛的影响下，全球“顶流”药品格局将被重塑，在专利悬崖面前，单一爆款药物很难提供持久的增长潜力，只有具备持续推进新药研发能力的药企巨头，才能真正长久屹立不倒。
