1年前，安进KRAS G12C抑制剂获批，彻底改写KRAS靶点不可成药历史，让市场为之振奋。
也正因此，这一领域涌入了众多国内药企。除了进度*的再鼎医药、加科思等药企之外，还包括益方生物、劲方生物、勤浩生物、贝达药业、君实生物、艾力斯等。
看上去，KRAS G12C抑制剂成了又一个竞争激烈程度不输PD-1的市场。这是否意味着，KRAS靶点已经没有看点了吗？答案显然并非如此。
作为*被人类发现的致癌基因，KRAS靶点固然已经告别“不可成药”历史，但依然还有很长的路要走。
因为，KRAS G12C突变只是该靶点极为细分的一个种类。对于任何一家药企来说，仅靠KRAS G12C抑制剂也很难成为“药王”。
泡沫本身并不可怕。对于任何一个行业来说，泡沫都是利弊共存。泡沫的好处在于，会吸引大量资源投入，助推行业快速发展。
对于需要冲破天花板的KRAS靶点来说同样如此。在KRAS G12C抑制剂之后，国内药企开始围绕KRAS靶点进行广泛布局。
较量，才刚刚开始。
01
极度分裂的大靶点
作为人类历史上*个被发现的致癌基因，RAS基因突变与约20%的肿瘤有关。RAS基因突变，会不断刺激细胞增殖、迁移，导致肿瘤发生，常见于胰腺癌、结直肠癌、肺癌领域。
RAS基因突变分为多个类型，包括KRAS、NRAS、HARS。其中，KRAS是最为常见的突变种类，占比约85%。
简单换算下，KRAS基因突变大概与17%左右的肿瘤相关。单从这一数字来看，KRAS基因突变无疑是一个大靶点。
但事情没有这么简单。KRAS靶点虽大，却难以聚焦。因为突变位点太多，导致KRAS基因突变被分成了诸多细分子集，包括G12C、G12D、G13D突变等等。
极度分裂的情况下，KRAS靶点细分子集的患者群体规模并不大。
以美国市场为例。如下图所示，虽然美国每年新发肿瘤患者中，KRAS突变患者数量超过10万人。但占比最高的G12D突变，新发患者人数不过5.1万人，而像G12V、G12C等则是更少。
并且，这些突变患者又存在于各个不同的肿瘤里面，使得市场进一步分散。例如当前开发最为火热的KRAS G12C抑制剂，主要患者在肺癌领域。这导致药企开发的难度和成本都大幅增加。
国内也是如此。因为种群差异，相比于海外国内KRAS G12C突变属于更为罕见的类型。根据益方生物招股书，目前国内最为常见的突变位点之一KRAS G12C，2020年发病人数只有约为4.3万人。
而这4.3万人，又存在于肺癌、结直肠癌和胆管癌等细分市场。发病率方面，肺癌大约是4.3%，结直肠癌大约是2.5%，胆管癌则是2.3%。
很显然，对于药企来说，要想在KRAS靶点站稳脚跟，需要满足更多患者需求，以冲破靶点割裂导致的天花板。当然，要做到这一点并不容易。
02
逐个击破曙光渐显
目前，尽管针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者已经有所突破，但对其它适应症以及其它类型的突变依然需要药企们不断探索。
一直以来，针对KRAS基因突变的靶向性成药之路颇为坎坷，核心原因在于不管是直接“杀死”基因突变的KRAS蛋白，还是抑制其复制功能都很困难。
KRAS蛋白是一种非常小的分子，表面相对光滑，难以找到用于药物结合的“口袋”，无法直接消灭；KRAS对提供能量的核苷酸GTP具有*的亲和力，因此普通药物很难与GTP竞争，间接打击KRAS蛋白。
某种程度上来说，KRAS G12C抑制剂的诞生是幸运的。因为科学家们发现，KRAS G12C突变点是从甘氨酸突变为半胱氨酸，这种突变位点与不可逆抑制剂的结合破坏了switch-I和 switch-II口袋，才让我们有了可乘之机。
尽管取得了这一成功，但由于其它突变并非半胱氨酸。在欠缺非半胱氨酸以外残基的低亲核性的情况下，靶向KRAS的其他非半胱氨酸热点突变体的共价药物仍有待开发。
当然，事在人为。随着KRAS G12C抑制剂的突破，也给人们带来更多的灵感。如今，这一成功便有可能复制到KRAS G12S突变体上。
日前，在攻破KRAS“不可成药”性中做出突破性贡献的Kevan M. Shokat教授团队在Nature Chemical Biology上发表最新研究显示，通过特异性共价抑制的逻辑，将β-内酯的结构成功添加在Mirati公司KRAS G12C抑制剂adagrasib的骨架上。
经过多次优化生成的抑制剂，能够特异性与KRAS G12S突变体共价结合，显著降低突变体的活性，同时并不会对野生型KRAS蛋白产生影响。
虽然这一研究聚焦于KRAS G12S突变体，但是他们相信这一策略为靶向丝氨酸增添了一种新工具，可以用于靶向其它携带丝氨酸的靶点。至于是否可行，还需要时间来验证。
相比之下，非共价可能是一条更有前景的道路。实际上，Mirati公司针对KRAS G12D突变已经有所进展。
在Adagrasib基础上，Mirati公司采用吡啶并嘧啶骨架进一步筛选和优化，最终得到的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，目前已进入临床阶段。
在国内，针对KRAS G12D突变，同样有包括恒瑞医药、艾力斯、益方生物等药企展开研究，其中恒瑞医药KRAS G12D抑制剂已于日前获批临床。
综合来看，虽然目前我们针对KARS突变已经成药的还只有KRAS G12C抑制剂，但针对其它突变的药物，也正在逐渐迎来胜利曙光。
03
泛KARS突围战已经打响
在逐个击破之外，也有药企有着更大的梦想——希望通过泛KARS药物直接突围。相比于逐个击破，泛KARS药物的开发策略要更多。
目前，最为热门的方向是通过阻击KRAS上游通路，来间遏制泛KRAS蛋白活性。也正因此，KRAS上游的SOS1或者SHP2靶点，因为机制明确，且成药难度更低的特点，成了药企们的香饽饽。
例如SHP2抑制剂，便吸引了众多国内药企入局，包括加科思、诺诚健华，圣和药业，贝达药业，勤浩医药等公司都在开展研究。
不过，能否通过上游通路来遏制KARS突变还是一个未知数，毕竟人体机制过于复杂。
虽然KRAS基因突变与上游通路SHP2、SOS1等蛋白息息相关，但除此之外也受到其他细胞蛋白的支持，仅仅遏制上游一个通路或许不足以带来深刻和持久的临床益处。
正如下图所示，目前所有药企的临床都还处于早期阶段，未来还充满着变数。
不过，即便间接遏制的之路走不通，直接覆盖各个类型的KRAS突变的解题思路依然保有希望。
目前，包括勃林格殷格翰和Revolution Medicines等海外药企，便沿着这一思路寻找答案，逻辑基本一致：通过直接遏制RAS基因，达到同时阻断RAS异构体的目的。
另外，随着PROTAC技术的进步也让我们看到更多可能。因为PROTAC药物不需要和靶点蛋白长时间高度结合，就能抓住靶点蛋白并将其降解，如此一来，就解决了KRAS靶点不可成药的难题。
当然，不管是直接遏制RAS基因，还是通过PROTAC技术曲线救国，都如SOS1抑制剂或SHP2抑制剂一样，还需要通过扎实的临床数据来证明自己。
04
总结
虽然距离完全攻克KRAS靶点还有困难，但在KRAS G12C突变领域迎来突破之后，针对KRAS突变的药物研发，已经迎来黄金时代。
未来，相信我们一定可以看到泛KRAS药物和针对单个突变的两类药物同台竞技，给全球患者带来更好的治疗选择。
这并不意味着，哪一种技术路线就是*答案。正如Revolution Medicines一样，其在开发泛KRAS药物同时，也在针对单个突变的药物进行广泛布局。这正是支撑其超20亿美金市值的关键。
对于针对KRAS突变的药物来说，更核心的在于，能够在明确定义的患者群体中，具有深度和持久的抑制效果，以及更好的安全性，这些要素才是最为关键的。
如何权衡众多因素，满足KRAS基因突变患者临床未满足需求，同时建立自身护城河，也是对每一家药企的考验。
