“现在眼泪不会那么容易流下来，眼泪卡在我的灵魂里。”艺术评论家安德鲁·所罗门在《走出忧郁》一书中如此描述抑郁症。
抑郁症是一种常见但严重的情绪障碍，以连续且长期的心情低落为主要的临床特征，是现代人心理疾病最重要的类型。如果不进行相关治疗，严重情况下甚至可以导致自杀或其他破坏性行为，因此抑郁症又被称为心理疾病中的“癌症”。
每年的10月10日是世界精神卫生日，根据《2022 年中国抑郁症蓝皮书》，中国有高达9500万抑郁症患者，平均每14个人中就有一人患有抑郁症。每年约有28万人自杀，其中40%患有抑郁症。而全球，大约有2.8亿患者。
触目惊心的数字背后，是许多饱受抑郁症折磨的患者，他们只能被困在蓝色隐忧里。作为抑郁症的主要治疗方式之一，抗抑郁药物悄然走热，这些药物被认为拥有开启快乐之门的密码，能使抑郁病人的抑郁症状消除。
乳香精油和圣约翰草在100年前曾是抑郁症患者的*解，后随着苯丙胺、异烟酰异丙肼、三环类抗抑郁药等药物的发现，抗抑郁药物百花齐放，药品市场也随之扩容。中康CMH数据统计显示，2021年抗抑郁品类在中国线下零售药店与院内市场（二级以上医院）累计销售额达82.5亿元。
随着认知率与治疗率的双双提高，抗抑郁药物潜在市场规模或许要远超我们想象。而在攻克抑郁症这一世界难题上，又有哪些不为人知的艰辛与荣光？
01
难以对症下药的“癌症”
当前主流抗抑郁药，大多基于单胺假说研发。
该学说认为抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）功能不足所致，理由是耗竭单胺可以引致抑郁。而很多抗抑郁药作用机制虽不同，最终殊途同归——均升高突触部位单胺水平，有明显的抗抑郁作用。
这源于医学研究，1952年医生们惊讶地发现：治疗结核病的异烟酰异丙肼可以提升患者食欲和幸福感。研究人员进而发现，异丙肼、苯乙肼、沙夫肼等药物可以抑制胞质内的单胺氧化酶（MAO），提升高神经元5-HT、NE、DA水平，这为抗抑郁药物研发提供了机制基础。
上海市精神卫生中心主任医师谢斌接受媒体采访时曾表示：“自上世纪50年代以来，精神类的药物就大都以‘打补丁’或者‘调结构’的方式在开发，也就是把作用于不同递质或靶点的药进行化学结构组合。例如近期的趋势是把传统的5-HT与NE等递质作用药物与某些传统的中枢兴奋剂、致幻剂等组合。”
不过抗抑郁药物疗效在学术界一直存在争议。究其原因，抑郁症病因复杂，成因尚无定论。哈佛大学医学院的研究人员曾撰文称抑郁症并非是某种特定的化学物质失衡所致，而是由多种化合物在大脑神经系统中共同发生作用的结果。大脑作为人体最复杂的结构之一，1000亿个神经元与神经纤维交织，现有医学知识还不能准确揭示抑郁症确切的发病原因。
对症下药成为抗抑郁症药物难以逾越的鸿沟。中南大学湘雅二医院李凌江教授曾指出，虽然抑郁症患者能表现出相同的抑郁症状，但其发病机制可能千差万别，这也是目前的抗抑郁药无法解决所有问题的原因之一。某种药物对患者来说不起效，可能是其作用机制与患者发病机制相悖；或虽然机制相同，但患者对药物敏感性较差等，其中的原理复杂，目前尚无研究能够完全解释清楚。
病因的复杂性、临床表现的多样性、检测结果的片面性以及因此导致的应对方式的个体化构成了抑郁症的高度异质性。
副作用小、疗效明确且安全的抗抑郁药物一直是各国科学家所探索的热点，相关治疗方面也面临着严峻的未满足治疗需求。
虽然抑郁症仍拥有诸多谜团，但是科学家已找准锚点——5-HT。5-HT（又叫血清素）是一种能产生愉悦情绪的信使（神经传递物质），几乎影响到人体大脑活动的每一个方面，包括调节情绪、荷尔蒙分泌、精力、记忆力到塑造人生观。
科学家认为，5-HT再摄取是提高抗抑郁药疗效的关键，把它锁定为切入点以寻求对心脏毒性更小的新药。
02
抗抑郁药五朵金花
1971年，礼来研究人员从250余种物质中发现一种化合物在体外抑制5-HT的活性最强，对靶点的选择性高。这就是全球*个SSRIs类（五羟色胺再摄取抑制剂）药物氟西汀，从此抑郁症的治疗进入一个全新的时代。
氟西汀有一个极为好听的商品名——“百优解”，自1988年一经上市，便迅速受到市场欢迎。在1992年的美国市场，它的销售额便已突破10亿美元大关，成为*个年销售额突破10亿美元大关的中枢神经系统药物，美国《财富》杂志更是盛赞其为“世纪产品”。
百优解的成功，也吸引了诸多制药公司到这一领域掘金。1992年，辉瑞携盐酸舍曲林片“左洛复”成功上市，信心满满地成为第二个上市的SSRIs类抗抑郁药。氟伏沙明、西酞普兰、帕罗西汀产品相继问世，被临床美誉为抗抑郁药的“五朵金花”。
凭借良好的临床疗效，SSRIs类药物迅速成为临床上的一线抗抑郁药，至今已有30多个SSRIs类品种在全球应用，发展如日中天。在此前全球畅销药的前10名中，氟西汀、舍曲林、帕罗西汀“身影”履现，年销售额达到了数十亿美元。
2001年专利到期前，“百优解”的年峰值销售额达到了23亿美元，占到了礼来总销售额的1/3。后因无数的仿制药涌入，原来单价2.50美元的药最后降到了只有0.25美元，每年20多亿美元的收入就这样凭空瓦解。
“左洛复”作为全球抗抑郁药市场的第二大品牌，2002年销售额就已达到29亿美元，跻身世界十大畅销药之列。随着2005年该药专利保护期结束，仿制药遍地开花，销售额日渐萎缩。
帕罗西汀由葛兰素史克公司研发成功，1992年12月获FDA批准上市，商品名为Paxil，现已在全球近百个国家和地区上市用于临床。2003年该药全球市场已超过30亿美元。专利过期后受仿制药上市冲击，2016年Paxil全球销售额为3.16亿美元，销售额一直呈下降趋势。
值得一提的是，在《中国抗抑郁障碍防治指南2015基本版》中，A级推荐药物主要为SSRIs类药物，如“五朵金花”：氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰。
自2001年开始，礼来、辉瑞等药企抗抑郁药物专利陆续到期，极大点燃了国内企业的仿制药研发热情。仅盐酸舍曲林，国内就有京新药业、天津华津、华海药业、海南凯健、华夏药业等近30家药企获批，以此抢占原研药市场。
经米内网统计，2021年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端抗抑郁药化药销售额超过87亿元。
国内抗抑郁药物市场金矿已露出一角，市场前景令人心向神往。要知道在欧盟，抑郁症产生的相关费用超过1180亿欧元。“五朵金花”让药企赚得盆满钵满，不过解决抑郁症患者的痛苦远没有到达终点，人们需要更安全有效的疗法。
03
寻找新兴疗法
长期以来，以百优解为代表的SSRIs类抗抑郁药还有一个未解之谜：虽然病人在服药几小时内血液中的5-HT浓度就显著上升，但却需要连续服药几周甚至几个月后才见抑郁症状的缓解。疗效的延迟暗示着SSRIs的抗抑郁机理十分复杂，并非仅靠提升突触间隙的5-HT浓度。
李凌江教授曾在采访中更是指出，目前的抗抑郁药治疗仍存在起效太慢、疗效不足、不良反应依然存在等问题。
现有抗抑郁药物的痛点仍在，如何寻找更优疗法？抑郁症复杂的病因或为多种新兴靶点和研发策略奠定了基础。
Wind万得医药库统计显示，2012年至今十年间，抑郁症相关药物申请类型中，新药共334条注册审评数据（以受理号计），其中申请临床试验共308条，上市申请26条，研发热度可见一斑。
另据药明康德统计，目前已有超过120款在研抗抑郁疗法迈入临床研究阶段。其中，95%为小分子药物。从作用机制来说，超过1/3在研疗法仍然较为常规，作用于5-HT或多巴胺系统，新兴靶点则以NMDA受体（18%）和GABAA受体（11%）的热度较高。
其中，GABAA系统是大脑和中枢神经系统的主要抑制信号通路，对调节脑功能至关重要。今年5月，Sage Therapeutics和渤健联合开发的口服GABAA受体阳性别构调节剂zuranolone（SAGE-217）已在美国启动新药申请的滚动递交。其此前试验结果显示，在第3天和2周治疗期内，抑郁症状迅速且在统计学上显著减轻，达到了主要和关键次要终点。
NMDA受体则为氨基酸的衍生物，是中枢神经系统兴奋递质的类似物。今年8月19日，Axsome Therapeutics宣布FDA批准Auvelity（右美沙芬45mg+安非他酮105mg）复方缓释片剂用于治疗成人重度抑郁症，这是*款也是*一款用于治疗成人重度抑郁症的口服速效NMDA受体拮抗剂，被认为是60年来临床治疗抑郁的新机制药物。
如百优解成就了礼来世纪之初的辉煌，药企们也想研发出自己的“百优解”，创造自己的财富增长神话。
国内药企过往虽以仿制药为主，仅凭一致性评价蚕食原研药份额，但现在也开始向仿创结合转变。在抗抑郁症领域，国内已有至少12款1类创新药处于获批临床及以上阶段，涉及豪森药业、华海药业、信立泰、绿叶制药、石药集团、恩华药业等多家企业。
其中，绿叶制药的盐酸安舒法辛缓释片已提交上市申请，用于抑郁症的上市申请有望于今年获批上市，或实现国产抗抑郁创新化药零的突破。
新药研发从来不是件易事，但正因为此，默沙东创始人默克的话或许永远值得医药人铭记：我们从来不要忘记，做药是为了人而不是为了利润。如果我们记住这点，利润会随之而来，从来没有失约。我们记得越深刻，利润也就越大。
