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125岁的罗氏制药,如何成为全球抗癌药神?

握着人们的最痛处,罗氏是做天使还是魔鬼,就是它的一念之间。掌控着最前沿的科技,罗氏执着的投入的确值得敬佩。握着人们最痛的痛处,罗氏要做天使还是魔鬼,就是这样一念之间的事情。

如果说罗氏集团(下文简称“罗氏”)拿到了制药业发展的剧本,肯定会有人相信,从创立起它几乎一直稳稳地站在制药业即将发生的未来。纵观125周年的发展史,它似乎总能快人一步,率先开启工业化、国际化、多元化、专业化……

从莱茵河畔的小肥皂厂,到全球诊断领域*、全球肿瘤领域*、移植学和病毒学领域的*者、全球生物科技领域排名第二,罗氏集团的成绩单足够惊艳。

作为全球投入大量资源在研发上的企业,罗氏的科学家曾三次获得诺贝尔奖。2021年,在全球研发投入最多的15家药企中(Endpoints News发布The End points R&D15榜单),它以157亿美元研发投入(销售占比23%),蝉联*。

站在科技的最前沿,握着人们最痛的痛点,罗氏同样在天使与魔鬼的天平上不断摇摆……

1站在未来

霍夫曼·罗氏和妻子经营着一家生产肥皂等商品的工厂,他们用自己的姓氏Roche命名了工厂。1896年,他们推出了抗菌消毒剂Airol,进入了药物生产领域。

时值工业革命,但很多药物都在小作坊中加工,霍夫曼早早就预料到制药的未来属于工业化的品牌企业,效力和质量统一的新药才能征服用户。他不但意识到了专利的重要性,瑞士有限的国土面积,还让他们一早就开始放眼国际市场。

罗氏的药剂师Carl Schaerges与化学家Emil C.Barell率先在甲状腺提取物中发现了碘,成为罗氏取得的*发明专利。有了*个专利产品之后,罗氏的发展方向逐渐变得明晰:研发新药物,获得专利,在保护期内尽量占据市场、形成品牌效应。

1898年,罗氏推出自主活性成分Thiocol的非处方止咳糖浆,这款橙味糖浆瞬间大获成功。1904年,罗氏制药从洋地黄中提取了洋地黄苷,用来治疗心脏病。这两款药成为罗氏初期的摇钱树与常青树,不但为公司带来丰厚的收益,吸金时间还长达60年。

1905年,罗氏开始了全球化扩张,将所有的制造业转移到位于德国格伦扎克的工厂以扩大生产。到1914年,罗氏在巴塞尔、格伦扎克、米兰、巴黎、柏林、维也纳、圣彼得堡、伦敦、纽约和横滨都拓展了业务。

然而好景不长,*次世界大战的爆发,让工厂在德国的罗氏遭受了破坏性影响。

法国人认为罗氏亲德,对它展开抵制;德国人则怀疑它向法国人提供产品,开始抵制;英国人还怀疑它为德国生产毒气……里外不讨好的罗氏,到底是天使还是魔鬼,没人说得清。1918年俄国革命爆发,罗氏超过107万美元的账款无法收回。

除了巨大的财产损失和业务打击,1920年创始人霍夫曼辞世,让罗氏的处境雪上加霜。

好在在新总裁的主导下,罗氏在巴塞尔建立了一个工业实验室,用于开发合成工艺,跳出了此前单纯做提取药物的藩篱。罗氏遇到了它历史上*个年销售额超过100万美元的药物——镇痛镇静剂及催眠药的巴比妥类药物Allonal。

2多元化的荣耀

1934年,诺贝尔医学奖得主Tadeusz Reichstein提供的人工合成维生素C的办法,让罗氏成为全球*家大规模生产合成维生素C的公司,并在此后很快成功合成了维生素A、维生素B1、维生素E、维生素K。

罗氏开创了一个“维生素时代”,实现了意想不到的高速增长,并且成功翻身,声名大噪。

在长年累月的扩张过程中,罗氏如愿以偿地在全球各地拥有了自己的生产基地与研发机构。它成为全球*的维生素经营企业,维生素超越药品成为了公司的利润支柱。

罗氏以化工起家,因此在其百年历史中一直涵盖着香水、洗护等化工产品。维生素业务的甜头,让公司加大了对这部分业务的重视。

1945年,罗氏成立了潘婷公司和附属的化妆品公司,进入化妆品行业。彼时在雅芳的带动下,美国的个人洗护和美妆行业如火如荼,罗氏眼光毒辣地让潘婷“出生”在美国,拿到了一张财富绿卡。

罗氏很快也意识到了对维生素业务过度依赖的问题,加强了药物研究。

1950年,罗氏公司开发出治疗肺结核的药物雷米封,此药被美国《时代》杂志誉为“神药”。这款药似乎为罗氏打开了一道财富大门,在研发此药物时,罗氏还发现了可以抗抑郁的异丙烟肼(iproniazid),还发现了一种苯二氮卓类化合物甲氨二氮卓,能够镇静而不会引起嗜睡。

1962年,罗氏推出*抗癌药物氟尿嘧啶,在癌症化疗领域开创了先河。

在苯二氮卓类药物成功研发的助推下,1963年,罗氏的Diazepam(Valium安定)地西泮上市,成为人类历史上*个年销售额达10亿美元的“重磅炸弹”。时至今日,安定依然是临床镇静药的*。安定巨大的成功,使罗氏在精神药物方面建立起了全球声誉。

1963年,罗氏收购了*的香水及香精制造商奇华顿。1964年,收购了著名的法国香水公司罗尔(Roure Bertrand Dupont)。

1953年,罗氏仅有7000名员工,到1965年其员工数就激增至19000人。

罗氏也开始在药物领域之外,继续开疆拓土。它进入电子医疗器械、医疗出版业、开展农用化学品业务。在美国纳特利,罗氏成立了一个全新的诊断部门。它成为为数不多在多样化中获利的公司。

1968年成立瑞士巴塞尔免疫研究所,阵容相当豪华,数位诺奖得主带队,罗氏以*的技术优势傲视群雄,也为此后生物制药和诊断领域的建树,奠定了基础。

虽然在多元化战略中表现不俗,但罗氏并没有笑到最后,沉醉于跑马圈地的罗氏很快开始承受多样化之痛。

1973年,*次石油危机爆发,过度依赖海外的罗氏化工深受影响。祸不单行,英国竞争委员会认为罗氏的安定定价过高,要求降价50%-60%,并归还3000万美元超额利润;德国、荷兰、澳大利亚、瑞典和南非等国家,相继因此与罗氏进行了多年的官司拉锯战。

1976年,罗氏意大利子公司发生毒气泄露,最终引发爆炸。爆炸大约导致1800公顷的土地和植被污染,几千只飞禽和动物在短短数日内集中死亡,热疹、头痛、腹泻和呕吐的居民达12万人。

比直接伤害更让人痛心的,是罗氏对此遮遮掩掩、不负责任的态度。1978年,恶魔般的罗氏遭到众人唾弃,几乎面临倒闭,市值下降到了约35亿美元。

除了改革,罗氏已经没有任何退路。

3跨越战略岔道

罗氏的多元化拖累了药物研发。研发人员的思想俗套,更是让问题雪上加霜。整个70年代,罗氏只上市了2个药物。为了迅速补充产品线的空缺,罗氏开启了技术引进、合作开发研发模式。为了制造符合市场需求的药物,公司甚至强迫研发人员到市场中去。

随后罗氏开始了长达数十年的集中化,解决自身大而不强的问题,开始战略聚焦。罗氏对企业进行了整合,重组成“制药、维生素和精细化学品、诊断、香精和香料”四个核心业务部门。

整个80年代,制药和诊断业务开始渐渐挑起了大梁。

1982年,著名的抗生素产品罗氏芬(头孢菌素类抗生素)问世,短短5年后它成为罗氏最畅销的药品。

1986年,罗氏的*个干扰素产品,抗病毒和抗肿瘤的Roferon-A投放市场,它可以诱导细胞进入抗病毒感染状态,也可以通过调节免疫系统中和病毒,或排除已受病毒感染的细胞,从而明显地抑制和清除病毒。干扰素开启了人类抗病毒的新篇章,也开启了罗氏在干扰素领域*的时代。

1987年,罗氏诊断事业部也推出了CobasBio/Mira随机式生物化学分析仪,罗氏诊断营收开始逐渐在全球遥遥*。

为了巩固在生物技术领域的优势地位,1990年,罗氏以15.37亿美元低价收购了生物技术公司基因泰克近60%的股份。这一收购,成了90年代罗氏依靠生物科技逆风翻盘的筹码。

90年代,当竞争对手为抢占广袤的制药市场,大规模并购厮杀之时,罗氏却一头扎进了病人照护领域,寻找治疗各种疑难杂症的新药,新的诊断技术、预测监控技术。它在抗艾滋病领域,相继推出了Hivid、Invirase与Viracept等数个主力产品。

罗氏还开发了一系列用于癌症治疗的创新药物:治疗转移性乳腺癌的Herceptin,治疗慢性淋巴细胞白血病的Rituximab等。诊断事业部在各个医学检测领域推出了一系列产品:临床化学和免疫化学分析仪CobasIntegra、免疫化学分析仪Cobas Core I等。

90年代后半期,公司进一步大举兼并,同时以更快的速度推出新的产品。如1997年获得Corange公司,1999年获得基因泰克公司100%控股权。

打开了药物和诊断财富之门的罗氏,迎来了大笔赚钱的时刻,但对比之下另外两块业务却非常鸡肋,维生素甚至拖了罗氏集团的后腿。

1998年,罗氏集团四大领域营收比重为:药品58%、诊断19%、维生素和精细化工15%、香精香料8%。维生素不但销售额和利润逐年下降,曾经占据全球一半以上维生素份额的罗氏,为了获得高额利润,与8家维生素生产厂搞价格垄断的事情,被欧盟处以28.87亿瑞士法郎的重罚。

罗氏因为贪婪的行为交出的垄断罚款,直接拿走了当年公司一半的净利润。

剥离已经迫在眉睫。罗氏早在1985年就将潘婷公司卖给了美国宝洁,进入2000年,它加速剥离了香水和香精、维生素与精细化学品业务。

基因技术与生物技术的*,令罗氏在个性化药物竞赛中显得胜人一筹。2006年,其肿瘤用药的销售占整个公司制药收入的46%,成为全球制药“一哥”,尤其在抗肿瘤药方面占据无可撼动的霸主地位。

当其它制药企业为达到两位数增长率目标苦苦挣扎之时,罗氏轻而易举地实现了利润的快速增长。很多药企,这才意识到生物制药的巨大魅力,开始尾随罗氏的脚步穷追不舍。

鉴于罗氏在抗癌药物上的稳健表现,人们调侃说:“流水的巨头,铁打的罗氏”。2021年抗癌药全球销售额top10,罗氏一家公司就占了半数。

2021年,罗氏的Perjeta(2012年上市,治疗乳腺癌的药物)营收42.8亿美元,Tecentriq(2016年上市,治疗膀胱癌等疾病)营收35.8亿美元,Avastin(2004年上市,治疗结直肠癌等疾病)营收33亿美元。1998年上市的Herceptin,1997年上市的Rituximab,2021年销售额依然高达29.1亿美元和27.7亿美元。这些药物,成为罗氏2021年677.12亿美元营收的重要组成部分。

此外,罗氏还有1/4的业务来自医疗诊断服务和诊断产品,这更加顺应了未来个性化医疗的发展趋势,赋予罗氏更强的竞争力和未来更广阔的想象空间。通过收购FMI、Flatiron等一系列*公司,罗氏在基因组学、真实世界数据和数字生物标志物等领域积极布局,已经逐渐建立起它在诊断和药物的闭环性竞争力。

从调节自身免疫系统的干扰素产品研发,到罗氏在诊断和药物上不断努力的个性化医疗,它似乎深得中医的智慧,并试图用一种新的方式打开它。人们说“西医的尽头是中医”,这也许正是罗氏在疑难杂症领域成为常胜将军冥冥之中的指引吧。

4天平的两端

罗氏作为生物技术的*者,是真金白银堆出来的。

罗氏每年销售总收入的15%以上投入到科研,这个比例在同行中是当之无愧的佼佼者。2021年,罗氏以研发投入高达157亿美元,销售额占比23%,蝉联*。

传统投资者向来不青睐长期项目,但罗氏的股份主要在创始家族霍夫曼和奥里手里,他们更关心企业的成长和传承,所以考虑的是30年发展周期。长周期有利于科技突破,可以从容地做出决策,哪怕这些决策在10-15年内不会创造切实收益。

对研发团队的充分信任,是罗氏研发的一大特色。他们会给研发团队*的自主权,将权力下放,研发不设置全球主管,世界各地研发中心直接向CEO汇报,避免行政流程扼杀创新。

从一开始公司就知道创新的成功率很低,但为了挖掘出日后有突破性创新的项目,这种风险活动依然有意义。该如何避免巨额研发投入,变成巨额赌博?

罗氏的秘诀是,在前期就严格控制高风险项目的占比,即使项目失败了,公司也有把握将其“消化”掉。

罗氏曾公布过一系列数据:平均10亿瑞士法郎(约合人民币72.8亿元)、700万个小时、6587个实验、423个研究人员,才能得到1种新药。

这笔巨大的研发投入背后,谁才是真正的买单者?

在恶性肿瘤研制出了众多专利药的罗氏,当然要在专利期内,收回它的投入。

2017年以前,罗氏治疗乳腺癌的药物Herceptin,在中国的售价高达2.2万元每支,患者一年大约需要17支,不算其它治疗费用,患者一年光药费就需要37万元。《我不是药神》里面那些卖房子吃药的惨剧,在现实中依然比比皆是。

在患者们的煎熬背后,罗氏等制药公司也在专利和道义两端拉锯。

也许很多人还记得非典时期,罗氏声称对禽流感有效的达菲是疫情*药,并鼓动药房囤货、用户囤药的事件。随着《南方都市报》的报道和一纸诉状撕开了它的丑恶嘴脸,罗氏的形象一落千丈。

然而2005年禽流感爆发时,罗氏在中国却大变样。

它不但允许部分企业生产对禽流感有效的“战备物资”达菲,还暂停公开销售达菲,将所有储备交给中国卫生部统一调配,并把达菲胶囊的价格降低了一半多。罗氏成了抗击禽流感的功臣,也重新获得了人们的尊敬。

掌控着最前沿的科技,罗氏执着的投入的确值得敬佩。握着人们最痛的痛处,罗氏要做天使还是魔鬼,就是这样一念之间的事情。

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