“免疫*”，想当药王可太难了！
随着跨国药企陆续公布2022年业绩报告，新一轮“药王”争夺赛结果揭晓。出乎很多人意料，修美乐（艾伯维的阿达木单抗）第11次蝉联，K药（默沙东的帕博利珠单抗，俗称“K药”）封王之路又一次落空了。
艾伯维公开的数据显示，修美乐上一年销售额212.37亿美元，相比紧随其后的默沙东的K药——销售额209.37亿美元，仅高出了3亿美元，险胜一局，给K药的封王之路，又徒增了一道波折。
K药是PD-1抑制剂，有“免疫疗法基石”之称。其适应症广泛，在全球范围内至少有30个适应症，涉及18种癌症。2014年获批以来，该产品销售额保持较快增长，2022年同比增幅达到22%。按照业界分析，该药早就已经登顶全球药品销售排行榜了。
然而，2019年以来，老“药王”修美乐以愈发微小的优势压制K药，让后来者看到老“药王”延绵不绝的生命力。
数据来自：艾伯维年报、默沙东年报、公开资料/虎嗅制图
“药王”想要持续坐稳宝座并不容易。每个畅销新药的市场，都像在大草原上悠然吃草的瞪羚，随时都有强敌环伺，一旦新药的专利过了保护期，这些潜在的猎手立即就会扑上来分而食之。
因此围绕畅销药专利，药企间的“攻防战”异常激烈。尽管“药王”也都会有防守策略，但是从历代“药王”的情况看，关键的专利保护期一过，销售额、价格“断崖式”下滑基本上还是常态。
比如上一代“药王”立普妥（辉瑞的血脂调节剂阿托伐他汀钙），2011年核心专利过期，2012年销售额直接腰斩，跌幅接近59%。2004年首次成为“*”，立普妥只做了8年“药王”。
老药王修美乐为何能蝉联药王如此之久？在修美乐和K药“你追我赶”不断推高销售额的同时，医药市场也出现了明显断层，下一个有潜力与这两种抗体药一较高下，且能够年销200亿美元的创新药是谁？会在哪个赛道诞生？
在全球寻找新药王的过程中，中国新药也受到海外药企的青睐，成为“抢购”的对象，中国新药也有机会做“药王”吗？
顶着骂名，老“药王”狂飙20年
修美乐能够在11年里稳坐“药王”宝座，确实在医药界创下了一个“神话”。只是这个“神话”诞生有其特殊性，也有很多广受诟病之处，正因如此，极难复制。
修美乐是艾伯维的专利药“阿达木单抗”的商品名，通过抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）来治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病（俗称“牛皮癣”）等。
简单理解，TNF-α是细胞释放的一种物质，通过破坏体内的生态环境来促进恶性疾病发展。抑制这种物质，就可以在一定程度上治病。这个靶点也被行业人士称为“最值钱的靶点”。
今天抗体药物已是医药市场的主力，在全球销售额TOP10的药物中，绝大部分都是抗体药等大分子药物。
然而，在上世纪七八十年代，小分子药还是市场主力，人们普遍认为只有研发小分子药物才有“钱途”，这令大分子药物的起步很不容易，可以说是举步维艰。就连相关领域的诺贝尔奖获得者在当时也很难申请到研究经费。研发出修美乐的Knoll也曾被华尔街评价为“没有重磅药供应的毫无价值的公司”。
*个TNF-α抑制剂1998年在美国获批，尽管该药是嵌合免疫球蛋白，有25%是鼠源，容易受到人体免疫系统攻击（免疫原性），上市后还是展现出了较好治疗效果，后来研发它的生物技术公司Centocor，还被跨国巨头强生以49亿美元的价格收购了。
修美乐是*个全人源单抗类药物，更容易被人体接受，也更具优势，这一特性使其后来居上，以第三个TNF-α抑制剂的身份很快超过前两个“前辈”——美国生物技术公司Centocor的英夫利昔单抗（后被强生收购）、美国制药公司Immunex的依他奈特（后被安进收购）。不过，真正让它坐稳“药王”宝座的却并非这些硬实力，反而是专利围墙和涨价这些商业招数。
医药人将修美乐的成功定义为“商业上的胜利”。
因为修美乐作为一款上市20多年的老药，其稳坐“药王”的位置，确实难免有搞垄断，阻碍药品创新之嫌疑，也确实增加了患者的负担。
2016年修美乐活性成分的专利保护已经过期，但是其外围专利铸造的高墙，覆盖了从适应症到制备方法，再到预装注射器的多个领域，至少有257个项权利要求，充分利用了法律对专利的保护，编织了一张致密的“防护网”。
一旦有竞争对手触网，母公司艾伯维就会诉讼予以强烈反击。最典型的侵权案例中，艾伯维一口气提出了1600个权利要求，直接把对手打蒙。同时，纠缠不清的专利官司，也在客观上拖延了竞品商业化的时间，令对手头痛不已。
来自《中国科技信息》
特别是生物药不同于化学药，除了药品本身，生产的过程、制备的工艺等，都会影响产品的药效、安全性等。在这个过程中，修美乐的任何微小的改进，都是创新，都可以获得专利保护，成为生物类似药企业难以逾越的障碍。
最后，艾伯维最顽强的对手德国制药巨头勃林格殷格翰，也不得不放弃抵抗，与艾伯维签下了和解协议，同意将其生物类似药推迟到2023年再上市。与之类似，艾伯维与至少9家竞争对手一一签订协议，通过让渡欧洲市场，换取美国市场的方式延长修美乐在主要市场的独占期。
艾伯维之所以会选择美国作为“最后的阵地”，首先是因为美国市场是全球*的医药市场，而且修美乐在这个市场的收入占比也更高。其次是美国的专利保护制度对他们更有利，2016年安进挑战修美乐专利诉讼失败也给了艾伯维胜利的信心。后来的事实也证明了艾伯维做出了正确的选择。
2017年，当时的艾伯维中国总经理欧思朗，在接受21世纪经济报采访时曾公开自信表示，我们有信心几年内都不太可能有生物类似物足以挑战这么全面的专利保护。
在排除竞争者的同时，艾伯维在美国的持续涨价也加重了医疗支出的负担。为此美国国会曾公开指责该公司罔顾患者、只顾追求利润。根据美国官方统计，2009年到2019年的10年间，修美乐的价格大涨了18倍，每支售价一度足足比欧洲、澳大利亚等高出了1000多美元。
尽管被指着鼻子骂“贪婪”，修美乐在2021年初还是高调涨价7.4%。这也推动该药全球年销售又上了一个台阶——突破了200亿美元。
上一代“药王”专利到期，接力棒交给谁
2023年，修美乐上市21年，累计销售额超过了2100亿美元。实际上，修美乐之所以有这么强大的专利围墙，并不是真的有不可逾越的创新，也远未达到药到病除的程度，只是用于缓解自身免疫性疾病的症状，且临床应答率*的时候只有20%左右。
这令业界对该药颇有微词，甚至认为这是对创新的一种阻碍。修美乐畅销20多年，不仅将艾伯维推进了世界500强企业，也创下了创新药销售的“神话”，但程序正义与结果正义的矛盾，让很多专业人士开始怀疑专利保护的意义。
原因是，在修美乐出现至今的21年间，不仅质优价廉的替代品一直无法上市，吉利德的抗丙肝小分子药复方索非布韦/雷迪帕韦、新基的来那度胺、强生的伊布替尼等多款发展势头迅猛，有望冲击“药王”的畅销药，其生命周期也相继过了冲进更大的导入期、成长期，进入趋于平稳的成熟期，甚至步入了衰退期。
如今，无论如何，修美乐时代也不可避免到了终结的时候。
2023年1月，艾伯维与竞争者的协议到期，修美乐在美国的*生物类似药获批。艾伯维首席执行官Rick Gonzalez在年初的摩根大通医疗保健会议上也不得不承认，随着*批生物类似药上市，修美乐的销售收入将于下半年大幅下滑。
根据权威期刊Nature预测，2023年“免疫*”K药将取代修美乐成为新一代“药王”。
作为免疫治疗的基石，PD-1抑制剂仍然被行业看好。
根据全球医药健康领域行业咨询及市场调研机构Evaluate Pharma预测，到2026年，K药和另一款PD-1抑制剂，跨国药企BMS的欧狄沃（俗称“O药”）将成为全球畅销药的前两名，其中K药年销售额249.1亿美元，远超排在第二位的O药的126.77亿美元。
数据来自：Evaluate Pharma、各公司2022年年报/虎嗅制图
不过尴尬的是，K药刚刚登顶，就面临“中年危机”——5年后（2028年）它就将面临关键专利到期带来的挑战。近年来，在新适应症、联合用药临床试验中，默沙东的K药、罗氏的PD-L1抑制剂（俗称“T药”）等也是不断传来失败的消息。
从近年来的趋势看，跨国药企对生物类似药的热情已经大大减退，取而代之的是同类新药之间的竞争。比如PD-1、PD-L1领域，全球已经有十多个产品获批，同时在研的药品也有150多个。这让“修美乐式”的坚固的外围专利围墙难以形成，其市场被蚕食的风险更大。
基础研究迟迟没有突破、新靶点发现越来越难，前述Evaluate Pharma的预测数据也充分展示了，新冠疫情逐渐落幕，修美乐、K药相继遭遇“专利悬崖”冲击的趋势之下，各大跨国巨头后继乏力的恐慌，以及新一代“药王”出现断层给行业带来的焦虑。
从近年来的全球销售额TOP10药品销售情况看，修美乐、K药已经与第三名拉开了距离，K药之后，还能否再有类似修美乐、K药的年销超过200亿美元的“药王”，药王会在哪个赛道出现也都是悬念。
在过去几年里，这一隐患早已显现，各大药企都在通过增加研发投入、收购新药、药企的方式，来寻找新的“现金奶牛”。
根据2022年年报，全球药企研发投入TOP10的总金额约为1076亿美元。其中，罗氏、默沙东、诺华、赛诺菲，都保持了10%以上增长。
数据来自：各公司2022年财报/虎嗅制图
另据投资机构丰硕创投统计，2022年医药领域发生的并购事件共有114件，总金额848.63亿美元，同比增加了11.2%。
金额最高的并购案出现在自身免疫性疾病领域，总价283亿美元，第二位是辉瑞在神经系统罕见病上的布局，总金额116亿美元；溢价超过100%的并购案主要集中在基因疗法、寡脱氧核苷酸等较为前沿的领域，涉及的适应症也主要是肿瘤、罕见病、自身免疫性疾病等。
这也从侧面反映出了各大药企的倾向性。私募基金Forcefield Ventures合伙人冯孝文博士也向虎嗅预测，自身免疫性疾病用药和肿瘤用药还将是新一代全球“药王”的诞生地。客观上，多发性硬化症等自免疾病患者众多，病程漫长，却还没有可治愈的药物，乳腺癌、肺癌等常见肿瘤的现行治疗药物仍存在明显局限，有其提升空间。
谁能在这个“真空期”横空杀出，解决这些未被满足的临床需求，谁就有机会续写下一段财富故事。
新一代药王的竞争中，中国药企有机会吗？
中国医药产业研发基础差，生物制药产业也缺乏国际竞争力。
根据中国药科大学钱静怡、余正教授对中国生物制药产业国际竞争力的分析，中国生物制药产业在国际上的市场占有率与发达国家仍然有较大差距；在比较优势方面，也缺少竞争力。
不过，中国的优势也很明显。
包括自然资源方面，中国有丰富的生物物种资源、有更多可供提取的有价值的活性物质；人才方面，中国的“工程师红利”仍然存在，同时有大量的高校和科研机构，可以提供丰富的人力资源——中国创新调查制度监测评价显示，截至2021年，中国研发人员总量是572万人年，稳居世界*；从需求上说，随着人口老龄化的深入，中国也正在成为生物医药产品数一数二的需求国。再加上政府层面对生物医药产业的政策支持和投入，产业发展有望进入快车道。
可以说，中国发展生物医药的过程中，劣势明显，潜力也是很大的。
事实上，目前中国新药研发好的方面已经在展现。在跨国药企寻找新一代全球“药王”的路上，中国新药也在扮演越来越重要的角色。
2022年，中国license-out（对外许可）的数量创下历年新高，达到44项。默沙东、赛诺菲等跨国巨头，甚至国外的生物技术公司，都在引进中国新药，涉及ADC、双抗、PD-1等热门领域，总金额最高达到93亿美元，首付款的金额最高达到5亿美元。
比如：默沙东这两年就与中国的石药集团、科伦药业围绕ADC达成多项合作协议，总规模超过百亿美元，仅在科伦一家就买了7个ADC项目。
而且，中国也有潜在的“王牌药”上市了。
就在去年年底，百济神州公布了其自主研发的BTK抑制剂泽布替尼，与这一领域的“霸主”伊布替尼“头对头”研究结果，在这项覆盖欧、美、中、澳等多个国家和地区，652人入组，中位随访24.2个月的试验中，泽布替尼不仅达到了主要终点，而且客观缓解率（ORR）80.4%比伊布替尼的72.9%更优，在安全性方面，房颤或房扑发生率也更低。
这充分展现了泽布替尼在BTK抑制剂领域的实力。
BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）是人体B淋巴细胞的调节物质，会参与到这类细胞的发育、成熟、增殖和凋亡过程中。淋巴B细胞如果发生癌变，BTK就会表现得异常活跃。抑制BTK的活性，也就会抑制淋巴肿瘤的生长。
伊布替尼是这一赛道上市最早的药品，2021年*时期，年销售额超过了97亿美元，一度被认为是“药王”候选者。2022年该药销售额首次下滑，约为83亿美元，越来越多竞争者的入局正在分食它的市场。
泽布替尼能否借此机会后来居上？
中国新药市场内卷严重，围绕经典的靶点，往往布局者众多，这种“卷”确实使竞争更加残酷，且有浪费资源的嫌疑，但是同时，它也迫使中国药企做更深入的研究。
在最卷的PD-1领域，中国生物技术公司康宁杰瑞推出了全球*皮下注射的PD-L1抑制剂，抢到了罗氏、辉瑞、默沙东等一众跨国巨头的前面。
另外，南京传奇生物的CAR-T(西达基奥伦塞)作为第二款登陆美国市场的中国新药，也是Best-in-class（同类*）的产品。
事实是，新靶点、新机制的出现，往往催生一批药企争先恐后地开发相应管线，以期抢占市场先机和政策红利，但这样的竞争下，*上市的药往往不是效果*的药，这也给后来者提供了机会。
昔日药王无论是辉瑞的立普妥（阿托伐他汀钙），还是艾伯维的修美乐（阿达木单抗），包括“准药王”默沙东的K药（帕博利珠单抗）都不是同赛道*个获批的药物。
中国药企擅长快速跟随，有机会找到更好的化合物，但是如果满足于me-too，甚至me-worse，恐怕还是没有前途。在药物供给侧改革下，他们迫切需要创新转型，从me-too到me-better，随着新研发技术的应用与中国药企内功的精进，中国正在更多新药领域开发的管线也有望取得更大进展。
也只有这样，擅长跟随的中国医药界，才能发挥出冲击大药，甚至药王的潜力。
在部分前沿领域的研究上，中国也并不逊色。
北京大兴生物医药产业基地管委会前不久组织的“2023年*期中国药谷院士专家大讲堂”上，生物信息学家、中国科学院院士陈润生表示，“精准医学研究已成为新一轮国家科技竞争和引领国际发展潮流的战略制高点”。
在与之息息相关的核酸药物、基因编辑疗法等技术方面，中国的研究进展并不落后，仍然有突围成功的可能。
当然，技术只是前提，决定“药王”之争成败的关键还要看商业化能力，更需要足够的运气。
在国际化水平刚刚起步的情况下，中国新药要得到世界认可，不仅需要更多有影响的新药面世，打响中国创新品牌，还要在销售上有更大的突破。目前从数据上看，中国新药，即便是泽布替尼、西达基奥伦塞销售额都不到全球市场的1%。
这意味着，不仅要有好药，更要有好的营销理念、市场策略和模式。
“未来，在生态产业持续支持、商业拓展逐渐成熟的条件下，由中国的创新药企研发出全球销售额前五的药物是完全有可能的。”冯孝文博士告诉虎嗅。
