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一年卖出数百亿的司美格鲁肽,国内为何无人敢投?

更有意思的是,对于被司美格鲁肽带火的GLP-1新药项目,即便是亲身试药的投资人,也几乎从未出手,拿真金白银去投。

“食欲没有了。”

“用药2个月,瘦了十几斤。”

“瘦得很明显,但是更担心反弹。”

司美格鲁肽的亲测和反馈,成为2023年最经久不衰的话题之一。关于司美格鲁肽的各种真实世界数据,已是信手可得。

有意思的是,司美格鲁肽的热浪竟也席卷了国内的投资圈。一向被认为会对于新鲜事物保持更多克制的医疗投资人们,纷纷以身试药。从投资人们的用药反馈中可以看出,作为减肥神药的司美格鲁肽,确有奇效。轻松减重,却又不十分伤害身体。

更有意思的是,对于被司美格鲁肽带火的GLP-1新药项目,即便是亲身试药的投资人,也几乎从未出手,拿真金白银去投。“还是会有看药的投资人去看GLP-1的项目,但不多。”一位投资人告诉动脉网。

01

神仙打架与新晋“爆款”

司美格鲁肽作为新一代GLP-1药物,其实已经上市多年。在肥胖适应症引爆全球前,司美格鲁肽和大多数GLP-1药物的主要战场,集中在糖尿病之上。

GLP-1药物,即胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)。胰高血糖素-1(GLP-1)是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”,它在与受体GLP-1R结合后,将刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素,从而促进葡萄糖的代谢,降低血糖。在2型糖尿病患者中,正是因为GLP-1的分泌水平会显著下降,在极大程度上导致了血糖不受控制。

作为颇有潜力的抗糖药物靶点,GLP-1药物的开发,一直是神仙打架的游戏。诺和诺德、礼来制药、阿斯利康等巨头交替出现。在很长一段时间里,GLP-1药物的开发几乎被跨国药企垄断。

在跨国药企的统治之下,GLP-1药物完成了从长效到短效的跨越。耗时不多,但过程曲折。

2005年4月,艾塞那肽获得FDA批准上市,每日皮下注射2次,用于治疗2型糖尿病。这是全球*获批上市的GLP-1药物,也是国内市场上*GLP-1药物。艾塞那肽最早由Amylin和礼来制药联合开发,上市即是高光时刻。数据显示,2007年,艾塞那肽就实现了6.63亿美元营收,占当年Amylin总营收的8成。

然而,艾塞那肽很快就折戟于副作用。在2007年10月和2008年8月,FDA曾先后两次发布艾塞那肽会提升急性胰腺炎风险的警告,艾塞那肽销售的上涨势头随即被遏止住。此后,艾塞那肽跟随Amylin几经易主,最终成为阿斯利康糖尿病业务中的一部分。

2009年,“*的”GLP-1药物诞生。诺和诺德通过对人类GLP-1进行改造,推出了利拉鲁肽,是全球上市的第二个GLP-1RA类降糖药,更是*个获批用于肥胖症的这类药物。早在2014年,FDA就批准了利拉鲁肽注射液用于肥胖适应症。相比艾塞那肽,利拉鲁肽在血浆中的半衰期提高到,每日皮下注射次数减少到1次。上市后利拉鲁肽迅速占据GLP-1药物市场,一度成为最畅销的糖尿病药物,热度一直持续到2018年。

2014年,GLP-1药物迎来新变革,长效版本出现。礼来制药推出度拉糖肽,每周注射1次。2018年,度拉糖肽营收31.99亿美元,同比增长58%,由此超越利拉鲁肽。

2017年,在利拉鲁肽的基础之上,诺德诺德改进研制出索马鲁肽。后来,索马鲁肽改名为司美格鲁肽。在降糖和减重效果“头对头”研究中,司美格鲁肽大败度拉糖肽,成为“史上*的糖尿病药物”。在2019年上半年,司美格鲁肽的营收就达到了5.62亿美元。彼时,海外医疗媒体Evaluate Pharma曾预测,司美格鲁肽的全球销售额将在2014年达到52.8亿美元。但显然,司美格鲁肽后来的表现远超预期。

2021年以来,司美格鲁肽凭借肥胖适应症爆火出圈。2022年,司美格鲁肽销售额高达108.82亿美元。到了2023年,司美格鲁肽风头更劲。仅*季度,诺和诺德的两款司美格鲁肽共计卖出41.35亿美元。其中,减肥针Wegovy、口服片Rybelsus的销售额涨幅均超100%。

从某种意义上讲,司美格鲁肽正在成为继HPV疫苗、PD-1等现象级产品后的新晋“爆款”。

02

GLP-1药物还不太卷

持续爆火2年后,司美格鲁肽却没能拉动GLP-1药物的投资热潮。动脉网查询公开信息发现,自2021年6月,司美格鲁肽获批肥胖适应症以来,国内GLP-1药物领域发生的融资事件,不超过3起。

銘丰资本合伙人王镇向动脉网分析,实际上,GLP-1药物已经体现出了极大的开发潜力,和确定的临床医学价值。*,无论是用于糖尿病还是肥胖症,GLP-1药物的有效性、安全性经过了反复验证;第二,GLP-1药物已经迭代了多个版本,多款药物上市,生产工艺和供应生态趋于成熟;第三,除了糖尿病、肥胖症外,GLP-1药物正不断拓展适应症,在非酒精性脂肪肝、心血管疾病等领域,展示了明确的临床价值,是难得的数百亿市场规模大品类。

而GLP-1药物项目在一级市场上遇冷,背后的逻辑则主要是现实的原因。

一方面,差异化的GLP-1药物研发管线、研发团队其实并不多。以往,GLP-1药物的适应症长期局限于糖尿病,这是一个还需要与胰岛素、二甲双胍等相当成熟的抗糖药抢蛋糕的市场,GLP-1药物没有吸引太多药企布局。直到司美格鲁肽火起来,GLP-1药物开发才迎来转折。

在国内,当前,超过110款GLP-1类新药进入临床阶段。但在2016年至2020年间,平均每年该类新药仅申报临床5-6个项目,过去3年则是临床申报的集中爆发期。尤其是在2023上半年,16个GLP-1药物项目申报临床试验,已经达到去年全年的数量。

“仅从总数上看,国内GLP-1药物确实开始内卷了。”这位投资人表示,“但其实这些推临床的项目中,大多是在做司美格鲁肽的仿制药,真正具有创新属性的管线非常少。”在他看来,如果开发仿制司美格鲁肽的注射针剂,已经可以预料将类似PD-1管线一样,3~5年后可能面临惨烈的红海价格战,但GLP-1药物作为现象级产品,未来的潜力空间会聚焦在口服制剂。

而现阶段,GLP-1口服药物仍存在技术瓶颈,诺和诺德、礼来制药、辉瑞等大药企也在努力尝试,但挫折频频。创新药企布局口服GLP-1药物,并有能力破局的非常少。从这个意义上讲,GLP-1药物的研发,还没有真正卷起来。

另一方面,一级市场收缩、投资机构调整,流向创新药的明显减少。这或许是国内GLP-1药物赛道没有真正快速火起来的直接原因。据了解,一些投资机构已经解散了创新药投资团队,而更多原本跟踪创新药项目的投资人,在业绩压力之下,转而研究生命科学领域其他细分领域的项目。换言之,GLP-1药物项目的资金供给方大幅缩减。

“有一个奇怪的现象,现在看GLP-1药物项目的,很多是投消费的投资人。”一位曾出手国内GLP-1药物项目的投资告诉动脉网,他自己本身以往也关注消费医疗项目为主,更愿意将司美格鲁肽作为现象级的消费医疗产品来分析。这位投资人表示,自己长期看好GLP-1药物的潜力,短期看消费医疗,长期还得看创新药。

03

红利期还长,未来投什么?

抛开一级市场上遇冷的现实,GLP-1药物巨大的市场潜力之下,新的投资机会存在于创新之中。

相关数据显示,2022年,全球降糖药市场规模为596亿美元,值得注意的是,在这一年,GLP-1药物的销售额首次超过胰岛素,市场前景广阔。

在国内,GLP-1药物也启动了快速增长。2018年,利拉鲁肽进入医保,国内GLP-1市场迎来了爆炸式增长。其中,诺和诺德占据超7成的市场份额,居于*的统治地位。2021年,国内GLP-1市场规模首次突破20亿元,达到24.6亿元人民币,相比五年前增长接近10倍。2021年,国内胰岛素市场规模为250亿元人民币,意味着GLP-1达到胰岛素市场规模的1/10。在这一年,诺德诺德在中国GLP-1的销售额为18亿元人民币,增长率达到73%。

未来,GLP-1药物的创新,主要围绕剂型和适应症展开。

剂型方面,研发口服的GLP-1药物是未来的主流趋势。具体而言,多肽GLP-1药物和小分子GLP-1药物都在奋力突围口服剂型。其中,多肽GLP-1药物的口服剂型,尽管仍不够理想,都已经有包括利拉鲁肽、司美格鲁肽等在内的口服剂型获批上市,小分子GLP-1药物研发仍处于探索之中。

目前,已上市GLP-1R激动剂均为大分子多肽类似物。多肽GLP-1药物开发口服剂型的难度在于,多肽易被消化酶以及胃酸分解而失活,半衰期短,并且且大分子胃肠道黏膜穿透能力差,口服生物利用度低,这也是胰岛素一直无法实现口服的主要原因。因此,如果能从依从性上找到突破口,就意味着抓牢了竞争筹码。

在这方面,小分子GLP-1R激动剂优势明显,既能避开多肽口服技术瓶颈,又能提高患者依从性。行业开始把目光聚焦在非肽类小分子GLP-1R激动剂的研发上,试图从源头上规避吸收以及生物利用度受限等难点。

糖尿病领域巨头礼来,迅速嗅出口服小分子GLP-1R激动剂潜在诱人市场。2018年,礼来花费5000万美元首付款直接买断Chugai处于临床前阶段的LY3502970的全球开发和商业化权益。

LY3502970是一种新型、高效、口服的非肽类GLP-1R激动剂。临床前研究表明,LY3502970降糖效果与艾塞那肽相当。在食蟹猴中进行的药代动力学实验结果显示,LY3502970的半衰期为3.4~4.6h,生物利用度达到21~28%。

目前,LY3502970用于2型糖尿病以及肥胖的II期研究已完成,对比甘精胰岛素(个性化剂量,每日1次)用于心血管风险增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的III期临床研究,也在紧锣密鼓进行中。

此外,在GLP-1R领域未有新药上市的辉瑞也加入争夺战。其研发团队基于高通量Assay从280万种化合物中筛选并优化后,一举拿出潜在“best in class”小分子。其中,Danuglipron(PF-06882961)已推进至II期临床,另一款由合作方Sosei Heptare筛选出的Lotiglipon(PF-07081532)也步入I期临床。

当然,由于GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体(GPCR),其正构位点高度保守,难以实现高选择性,而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂,从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配体困难重重,开发壁垒极高。

前不久,由于临床试验的有效性、安全性数据不及预期,辉瑞决定终止Lotiglipon的开发。辉瑞表示,终止Lotiglipron 临床开发,主要是由于在I期临床试验中,药物相互作用研究(C3991040-C3991047NCT05671653和NCT05788328)的药代动力学数据,以及正在进行中的I期和I期研究中患者转氨酶升高的结果。好消息是,试验参与者均未报告肝脏相关症状或副作用,没有肝衰竭的证据,也没有人需要治疗。

此外,辉瑞的另一项目Danuglipron临床试验中,1400余名受试者没有出现此类转氨酶升高。不过,一位投资人表示,由于大多数在国内开发小分子GLP-1口服药物的企业,均采用了与Lotiglipron相似的分子结构,辉瑞此番放弃开发的决定,对于国内GLP-1药物创新企业而言,无疑是沉重的打击。

新的适应症方面,GLP-1药物作为代谢性疾病治疗药物,正在从降糖、减肥等治疗领域,向心血管、慢性肾病、非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默症等高发领域拓展。

其中,非酒精性脂肪肝是GLP-1药物的下一程中,进展较快的适应症。比如,信达生物旗下的GLP-1R/CGCR双靶点药物IBI362注射液,在今年3月获批开展用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验,是国内*的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的GLP-1类药物。再此前进行的NASH临床前研究中,IBI362组显示NAS评分明显下降,包括脂肪变性、气球样变和炎症指标。

据华创医药统计,在海外,包括Medlmmue的cotadutide、Hanmi的efinopegdutide、Altimmune的pemvidutide等在内,有十余款GLP-1类药物布局了非酒精性脂肪肝适应症,对快已经推进到III期临床试验阶段。阿尔兹海默症方面,石药集团旗下的GX-G6、Neuraly的pegsebrenatide等,均有所布局。

此外,已经进入临床试验阶段的GLP-1类药物新适应症还包括短肠综合征、帕金森病、青光眼、皮肌炎等不同的疾病类型。

实际上,无论吸引大量资金涌入与否,司美格鲁肽的确也带动了GLP-1药物的开发。我们相信,伴随口服制剂的开发、新适应症的拓展,GLP-1药物领域将生长出值得长期陪伴的优质创新企业。

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