希望被燃起。
6月中旬，诺华35亿美元收购Chinook Therapeutics两款治疗IgA肾病的自免（自身免疫性疾病，简称自免）药物。受益于MNC（跨国药企）的背书，后者股价在当天直接拉升58%。
海外大厂与biotech交易的热度很快散去，然而余波一传到国内，对于苦创新药久矣的市场一下子打了一剂强心针。有着类似产品布局的云顶新耀，直接在两周内股价翻了一倍，仿佛诺华前脚35亿买Chinook，后脚就会揣着50亿来东方继续求药。
云顶的这款IgA药物是2019年从Calliditas引进的布地奈德缓释胶囊Nefecon，于去年九月份获得FDA加速审批通道，同时获得CDE的受理。“布地奈德”这个化合物是一类很常见的肾上腺皮质激素，在慢性呼吸梗阻（也就是哮喘）领域用的已经很广泛了，如今设计成一种缓释剂型，能用在慢性肾病当中。
这两类疾病某种程度上都和人体免疫过度调节有关。而这背后，又能衍生出一个很大的治疗领域，即自身免疫病。
而就在前天，再鼎的合作对象、纳斯达克上市生物公司Argenx，旗下一款自免类药物，因斩获一项新的适应症，股价大幅拉升27%，使得自免这个治疗领域再次迎来高光。尤其是在肿瘤这个领域能被探索的空间越来越有限的情况下。
自免是一个超级赛道，也经常被患者称之为“不死的癌症”。所谓“不死”，在于它病程足以横跨患者一生，多数情况不致命；所谓“癌症”，在于六亲不认的免疫系统杀红了眼，好不容易控制下来一不留意便又会再次大开杀戒，导致患者病情反复、发病痛苦。
来源：兴业证券
让自身免疫病药物销量能够紧随肿瘤药物其后的核心原因的其实只有一个——无药可医。无法被根治的特点让患者对自身免疫病药物有极强的用药意愿和极长的用药周期，除了一些基因疗法能针对的病种，大多数治疗药物都有可能在接下来陪伴患者一生。从药企的角度来讲，这使得自身免疫赛道展现出良好的市场前景。
但国外已经火热的自免药市场反观中国国内仍是一片蓝海，在国外卖的火热的自免药在中国反而遇冷。一个最典型的案例就是，每年都位居*药王修美乐，无论是原研还是国内的跟随者们，产品销量几乎都很难“入流”，和地佐辛、丁苯酞这样的“神药”不在一个数量级，也和最近几年火起来的大分子肿瘤药相去甚远。
由8000万中国自免患者撑起的、在未来国内有望突破百亿级别的市场，背后到底有什么特点？
治疗技术的迭代
新冠肆虐那两年，对于一些重症患者，第十版治疗方案加入了一款用于治疗类风湿关节炎的生物大分子药物，托珠单抗。
这是一款白介素-6（IL-6）抑制剂，而后者作为一种细胞因子，主要用于各类免疫杀伤。但当这种“杀伤”作用异常、或者是对机体本身的反噬作用比杀伤细菌/病毒/异常细胞更大时，就会导致一系列疾病，比如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎（错误杀伤），以及新冠重症下的细胞因子风暴（过度杀伤）。
免疫就是人体的“军队”，当免疫功能失控，就需要做一些调节。这和以PD-1为代表的免疫疗法完全相反，后者是关闭免疫调控开关，解除（减小）肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制作用，强化免疫效果，从而起到免疫杀伤作用。基于这种机理，所以PD-1类药物，其实也有报道提到能对一些病毒起到针对作用，比如肝炎病毒、HPV病毒。
绝大多数自免类药物都起的是“免疫抑制”的作用。然而，在很长一段时间里，大多数免疫抑制剂停留在“抗炎”等表面作用，比如非甾体抗炎药（布洛芬、阿司匹林等），以及甾体抗炎药，也叫做糖皮质激素（地塞米松、甲泼尼龙）。
临床上还有一类常见的免疫抑制剂，比如嘌呤抑制剂（吗替麦考酚酯）、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司）、叶酸类拮抗剂（甲氨蝶呤）等等，对一些自免疾病也有效果。
但上述几类药物，要么起效慢，要么起效快但副作用大。并且，大多数只能起到一些缓解作用，不能预防疾病进展，随着症状加深，疗效也越来越差。
近几年，随着分子生物学的成熟，一些针对具体靶点调控的机制慢慢浮出水面，自免领域也像肿瘤药一样，若干大分子、小分子靶向药渐渐登上舞台。
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如果做一个简单的类比，上述传统药物类似于肿瘤治疗领域的“放/化疗”，如今的生物药便和靶向杀伤肿瘤类似，能从底层机理层面去干预免疫调控，起到更好的疗效。
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整理：深蓝观
不过，并不是说靶向药一出来，就完全没有传统抗炎药物的空间。比如，甲氨蝶呤直到如今都是类风湿性关节炎的一线用药，再比如，艾拉莫徳、芬戈莫德等和传统DMARDs一样起“泛抑制”作用的品类也是这两年出来的“重磅创新药”。
不过，自免领域目前已被探知且能成药的机理以及靶点，相比自免的疾病种类还差的很远，很多疾病目前仍无药可治。
但和癌细胞不一样的是，癌细胞杀完后，影像学上CR后，处理得当可以达到治愈的效果。但自身免疫类疾病是人体本身免疫调节出了问题，人不能没有免疫功能，从具体的靶点上做完免疫抑制后，一旦停药，自免疾病会再起。这也是自免类疾病需要终身治疗的原因。
而正因为这种“终身治疗”，和晚期肿瘤只追求OS的目标不一样，自免类药物对安全性的要求和肿瘤药不在一个数量级。
上个月，康诺亚的主打产品CM-310，对标赛诺菲度普利尤单抗的IL-4抑制剂，因为一则补充临床的监管要求，股价直接大跌24.46%，就是因为原本寄希望快速审评通道来加速审批，如今会拖到6.30日之后，也就意味着无缘今年的医保谈判。
而监管的这份“谨慎”，和去年对恒瑞子公司瑞石生物的口服Jak 1抑制剂如出一辙——艾玛昔替尼于去年11月份提交了NDA申请，直到上个月才有新的进展。诺诚健华的BTK针对多发性硬化症的临床被暂停，某种程度上也是因为自免这个细分适应证里，剂量和安全性的平衡更难去做取舍。
这种特性决定了自免类药物，尤其是紧跟海外一线治疗药物的大分子靶向药物，在国内不会像肿瘤那样一个“揠苗助长”式的审批。
内卷没那么严重之下，国内在这个领域可以耕耘的东西也会多一些。而另一边，在“肿瘤病人”都快被找完的情况下，无论是资本市场，还是制药行业，也开始把目光和资源开始往新的方向转移，自免这样一个技术壁垒、市场空间还算大的领域，开始越来越走进大众视野。
自免类药物竞争格局
自免类药物因为都是“抑制免疫”，所以针对几乎完全不同的疾病都可以用一种机理去处理。（但是实际用药需要有严格的临床数据验证）药王阿达木单抗，其不断增长的销售额很大程度源于同样不断增长的适应症数量。
2002年12月，美国FDA首次批准用于治疗类风湿性关节炎，随后，陆续批准的适应症还包括：银屑病关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎和幼年特发性关节炎等。截至目前，阿达木单抗在全球范围内被批准的适应证已扩展到14个。随着适应症的不断拓展，这个品种一直在创造药物销售的奇迹。
此外，一个患者的全治疗周期里，大概率会因为耐药问题，会接触到不同的自免类药物，这种特性，某种程度上也拓宽了各种自免药物的治疗路径。
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过去几年，自免类药物成就了不少MNC药企新一轮的增长曲线，比如强生的乌司奴单抗、英夫利昔单抗以及古塞奇尤单抗，成了新时代的“三驾马车”；艾伯维就更不用说了，除了阿达木，瑞莎珠单抗和乌帕替尼也在继续发力；诺华的销售主力除了诺欣妥外都是自免药物；赛诺菲，在度普利尤单抗上尝到甜头后，继续大力加码自免布局，于今年3月份29亿美元收购自免双创公司 Provention Bio……
但是在国内市场就没那么乐观了。
2010年8月，CFDA首次批准阿达木单抗（商品名为修美乐）用于治疗类风湿关节炎，而到目前为止，其在中国获批的适应症有三个，即类风湿关节炎（2010年获批）、强直性脊柱炎（2013年获批）和中重度斑块型银屑病（2017年获批）。后面又增添了克罗恩病和非感染性葡萄膜炎，以及幼年特发性关节炎等适应症。
但因为价格问题，销量一直没有起色，修美乐原研上市的时候一针7600元，每月15200元。直到2019年进医保前，国内销售额最高仅为1.2亿元，据一位行业人士谈到，其中有很大一部分还是生物类似药厂家做临床时买药贡献的。
2019年底，国家医保谈判结果公布，修美乐价格大跳水以1290元/支进入国家乙类医保，价格较之前下降了83%。许多行业人士判断修美乐价格的下降有望显著提高阿达木单抗在中国市场的渗透率。
但随之而来来的是，随着其核心专利的到期，国内生物类似药企业基本已经跟进完毕，除了最早的百奥泰，海正、信达、复宏汉霖、君实以及正大天晴的该品种均已获批。原研还没开始放量已经被围猎。
阿达木在国内卖不好的原因，一方面是定价问题，医保之前，这种生物类制剂单支定价基本都在万元以上，以至于药占比的考核限制使得绝大多数生物类自免药物都只能走院外渠道。并且，疗程一般都是按半年和年来算，绝大多数人都很难承担其开销；
另一方面是认知的问题，一般的涂抹抗炎药以及激素类药物就能缓解，大部分患者并不知道这类生物制剂带来的改善有多大，因此宁愿扛着，也不愿花特别大的“溢价”来为这种“看似改善不大的疗效”买单。
但环境总归会逐渐改善。支付端的问题，国家在一点点解决，况且海外市场摆在那里，在国内肿瘤市场日渐式微之后，自免类药物的开发不得不提上日程。
其中，康方生物在IL-12/23（AK101）、IL-17A（AK111）、IL-4Ra（AK120）等靶点药物均走进了临床阶段，其中属101进度最快，在银屑病适应证已经递交了NDA。
荣昌生物有一款靶向BlyS/APRIL（B细胞）的融合蛋白泰它西普，已经拿到系统性红斑狼疮的适应证并进入医保，类风关和IgA肾病的适应证也都做到了关键临床；
恒瑞子公司瑞石的Jak 1抑制剂，有口服和软膏两款，其中前者已经在走上市流程，此外还有SHR1314（IL-17A）处于临床二期，SHR1703（IL-5）和SHR1819（IL-4R）处于临床早期；
云顶新耀和先声，发力方向都是传统抗炎以及激素类药物；和铂和再鼎分别引进了一款FcRn分子，前者提交完NDA，后者在前不久刚上市；君实除了阿达木的类似药之外，也布局了IL-17A和BlyS两个抗体药；三生除了依西那普生物类似药之外，也布局了IL-17、IL-5、IL-4R以及IL-1β等产品，但多为早期临床。
准上市公司荃信生物在IL类靶点几乎做到了全覆盖，其中最快的是IL-12/23产品，在中重度斑块型银屑病适应证已经走到三期，并于2020年和华东医药合作，商业化提前做了布局。目前公司已在港交所提交了招股书。
无论如何，自免领域在全球取得的荣光在国内还远未绽放。和肿瘤那种纯粹为了进度而赶的情况不一样的是，自免因其临床特性，对研发以及临床团队的综合素质要求也更高，相比之前的创新药，自免领域的泡沫要少很多。
而另一边，国内的支付环境和创新药供给侧都在一步步趋于成熟。自免类产品走向舞台重要，即使技术和资本的密度起来了，某种程度上也是时代把它一步步往前推上来的。
参考文献：
1、千亿美元自免赛道，中国创新药新风口，医药魔方
2、从全球视角看自免与炎症治疗市场前景与研发趋势-自身免疫病与炎症：靶点加速迭代，新机制 疗法继往开来，何以争雄？兴业证券
