熬了67年的百亿赛道，谁在参与全球竞争？

2023年5月，空白的RSV疫苗赛道接连迎来GSK、辉瑞两家疫苗的获批，这一百亿赛道“争夺战”再次打响。

为什么说“再次”？

早在1956年就被分离出的RSV病毒，不是应该早就有成熟可用的预防疫苗？

始于1956年的“研发黑洞”，

各大药企“越挫越勇”

实际上，RSV感染预防的研发之路并不顺利。

1956年，美国研究员J.A.Morris等人从出现呼吸道疾病的黑猩猩中分离出一种病毒。接着在1957年，病毒学家Robert M. Chanock在严重呼吸窘迫患儿的呼吸道分离出了同样的病毒，后被称为呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）。有关RSV预防、治疗的研究也随即展开。

通常来说，预防感染性疾病的方法以主动免疫的疫苗，和被动免疫的特异性免疫球蛋白（或单克隆抗体药）为主。最初尝试研发的RSV预防产品是减活或灭活疫苗，这在当时已经是一项成熟的技术。然而全球*个进入临床研究的辉瑞RSV福尔马林灭活疫苗（FI-RSV），并没有起到预想中的作用。甚至出现了疾病增强作用（ERD），导致接种人群在感染RSV后病情加重，以及出现受试儿童死亡的事件。于是，FDA紧急叫停了美国RSV疫苗的临床研究，RSV疫苗的研发也进入了“蛰伏期”。

为了尽快重启疫苗研究，科学家们开始寻找出现ERD的原因。研究表明，可能是因为RSV疫苗激活了Th2-CD4+T细胞，进一步导致了相关细胞因子介导的肺炎。这项研究也让RSV疫苗的热度重新上升，阿斯利康/赛诺菲、默沙东、强生、GSK、Novavax、Enanta等巨头也在赛道中悉数登场。

但大家还是低估了RSV预防赛道的风险，Novavax在该赛道经历的多次重大失败，曾让公司一度处于破产边缘。其研发的post-F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax）也曾被誉为“*潜力的RSV疫苗”，在临床II期的大获成功让企业市值一路攀升至22亿美金。但这一成功没能延续到临床III期结束，2016年9月公司宣布针对11,856 名60岁及以上老年人的III期临床试验失败，结果未抵达主次要临床终点，公司市值当即缩水80%至不足3亿美元，并引发部分裁员。2019年2月28日，Novavax再度宣布该疫苗在孕妇中的研究未抵达主要终点，历经为期四年的研究也未能获得理想结果。

2013 年前，RSV 疫苗均是针对融合后F蛋白（Post-F）设计研发的。2013 年，结构生物学家Jason McLella, Tongqing Zhou 等对F蛋白进行优化改造1，获得了稳定的融合前F蛋白（Pre-F），并发现了新的中和抗体表位ø。研究发现，Pre-F特有的抗原表位ø产生中和抗体的活性最强，较其他表位产生的抗体中和活性高几十倍，这或许解释了疫苗失败的原因。该成果也被评为2013 年度科学十大进展之一，继此，RSV疫苗的研发策略和种类迅速增多。

以pre-F为抗原的GSK候选疫苗GSK3003891A在II期临床开展后不久便宣布终止，同时由于II期临床出现早产、流产等风险，公司也于去年宣布停止了对其疫苗在母体RSV候选者的研究。今年3月底，强生旗下杨森制药也宣布，决定退出RSV成人疫苗项目，终止其正在进行的III期临床EVERGREEN研究，结束这项始于2014年的腺病毒载体RSV疫苗管线。

好消息是，今年5月，GSK、辉瑞的两款RSV疫苗（pre-F蛋白）接连获批，60岁及以上老年的RSV预防终于亮起了“绿灯”。

与此同时，被动免疫手段——抗体药物，也是经历了几代技术的更新。1998年，艾伯维/Sobi开发的全球*款单克隆抗体RSV预防药物Synagis（Palivizumab）上市。该药物仅针对高危婴幼儿人群，如≤35周胎龄的早产儿、支气管发育不良、先天性心脏病等儿科患者，仅覆盖待保护婴幼儿的近2%。尽管该药物半衰期较短，导致需要在一个典型RSV流行季（5个月）注射3-5针，但在当时每年还是能够创造约10亿美金的销售额。

2022年11月，阿斯利康与赛诺菲合作开发的Beyfortus (nirsevimab) 抗体药在欧盟获批，成为全球*用于婴儿人群的长效RSV预防手段。Beyfortus只需给予单剂量肌肉注射，就能够在整个RSV流行季持续保持有效预防。

除疫苗和抗体药外，行业内也在积极研发小分子抑制剂、干扰素等形式的RSV防治手段，众志成城的在攻克这一“研发黑洞”。

10年预计增长100亿+，

引出近70条在研管线

RSV是全球范围内引起婴幼儿下呼吸道感染的主要病原体，2岁以下儿童RSV感染率高达90%。据估计2，全球每年约有3310 万名5 岁以下儿童因感染RSV而出现严重急性下呼吸道感染症状，并导致其中320万儿童住院以及11.8万儿童死亡。

除儿童外，老年人和患有慢性肺部疾病的人感染RSV后也有很大概率会发展成重症，甚至死亡。根据美国疾病控制和预防中心（CDC）的数据，RSV 每年约导致 6-12万65 岁及以上成年人住院治疗，引起其中6k-1w人死亡。据估计，每年全球65岁或以上成人中亦有5.5%感染RSV，且老年人感染人群中的致死率较高，CDC建议社会应对此引起重视。

几十年来，由于RSV感染而导致的住院、重症和死亡，不仅造成了严重的生命威胁，相应的医疗财政开支也是巨大的负担。因此，一项安全有效的RSV预防手段，变得尤为重要和迫切。

根据灼识咨询研究数据显示，2022年RSV 药物整体全球市场(包括治疗药物及预防药物)约为19亿美元， 随着预防效果更好、持续期更长、患者覆盖面更广的新型预防药物在未来几年内进入市场，全球 RSV 预防药物市场将会持续增长。预计到2032年，这一市场可达128亿美元，年复合增长率为 20.8%。

而在RSV被动免疫制剂领域，根据弗若斯特沙利文研究数据，目前北美与欧洲RSV单克隆抗体市场规模约10亿美元，随着RSV单抗管线的发展，预计2030年其市场规模将扩大至约38亿美元。对于中国来说，预计在2024年会有RSV单抗预防药物获批上市，有望占领约7亿元人民币的市场，且该市场预计在2030年可拓展至约46亿元人民币。

这一积极的市场增量数据吸引到了全球许多创新药企，截至今日，全球在研RSV预防管线已有近70种。海外大型跨国药企的RSV管线进展较快，大部分已获得III期临床数据。国内布局者也众多，进展较快的有泰诺麦博、艾棣维欣等，同时艾美疫苗、石药集团、智飞生物、嘉晨西海、百克生物、蓝鹊生物/沃森生物、三叶草等企业也在奋力追赶。

成年人主动免疫 & 婴儿被动免疫：互补格局下的良性竞争

目前，预防疾病主要通过“主动免疫”和“被动免疫”两种途径实现，常见的预防手段包括疫苗、抗体药物、特异性免疫球蛋白、小分子抑制剂、干扰素等。

从原理上来说，主动免疫是机体接触“非己”抗原物质，通过自然感染或接种疫苗获得，是机体自身免疫系统产生的保护力，具有获得性、特异性、可变性的特点。被动免疫则是机体被动接受抗体、致敏淋巴细胞或其产物，进而获得特异性免疫能力，具有效应快、半衰期相对较短的特点。

也就是说，主动免疫需要依赖人体自身免疫系统产生，其免疫效果受免疫系统的能力水平影响。而被动免疫受免疫系统的影响则较小，免疫效果主要由被动接受的抗体等物质决定，该物质半衰期越长，免疫效果相对维持越长。

对应到具体的受用人群，往往免疫系统健全的人体才能激发出理想的主动免疫效果。而对于免疫系统能力较弱或尚在发育的婴幼儿，或免疫系统存在相对缺陷的特殊群体来说，直接给予抗体等物质使其获得免疫能力，会是更有效、安全的选择。

全球在研/上市RSV预防(疫苗+抗体药)管线进展(部分)

（数据来源：全网公开数据）

结合免疫原理与全球管线布局形态，我们欣慰的看到，经历了60余年的坎坷探索，全球的RSV预防管线基本已经找到了适宜的研发思路，且同样在不断进行创新探索。

目前，全球在研、上市管线在技术工艺、免疫对象、免疫形式等方面均体现出明显差异化布局。可以看到的是，目前进展较快的管线主要针对老年人、孕妇和婴儿，且主动免疫的疫苗管线主要覆盖前两者，被动免疫的抗体药则主要覆盖婴儿群体。

成功获得注册上市批准的两款疫苗均为以pre-F蛋白为抗原的重组蛋白疫苗。GSK开发针对60岁以上老年人的GSK3844766A在FDA以12:0的有效性支持率、10:2的安全性支持率成功获批，该疫苗针对50-59岁成年人的临床试验也将在推进中，计划将在今年实现适应人群的拓展。Pfizer的疫苗目前仅批准用于预防60岁及以上的人群使用，其针对母体人群的临床试验已获得正面顶线数据，美国FDA也基于此接受了该管线的优先审评申请，并将PDUFA日期定在了今年8月。这意味着，该疫苗有望在明年RSV流行季到来以前获批，实现自婴儿“首次呼吸”开始，就拥有了抵抗RSV感染的能力。

在研疫苗管线中，目前进展较快的是来自Moderna的mRNA疫苗，已进入全球临床三期。而丹麦公司Bavarian Nordic于近期宣布其RSV疫苗产品MVA-BN RSV研发失败。在三期VANIR研究中，MVA-BN RSV未能显著降低下呼吸道疾病（LRTD）的发生率，故公司决定放弃该疫苗项目。MVA-BN RSV疫苗属于病毒载体RSV疫苗，采用病毒载体（改良型痘苗病毒安卡拉株）技术路线，同时表达F、G（A、B亚型）、M2、N五种抗原。值得注意的是，在MVA-BN RSV宣布研发失败之前，强生、GSK、Vaxart的RSV疫苗同样折戟在病毒载体疫苗这条技术路线上。

另一方面，以Sanofi SP0125管线为首的婴幼儿疫苗也在持续探索中。该疫苗采用鼻内给药设计，目前的临床研究已经得出积极的抗体应答和安全性，预计将在2024年上半年进入III期临床试验。

目前上市的被动免疫制剂有两种，来自Medlmmune的人源化lgG1K单抗Synagis，和Astra Zeneca与Sanofi联合开发的Nirsevimab单抗Beyfortus。Synagis仅用于早产或先天性疾病的婴儿，且半衰期短，每间隔约20天就需要进行一次注射，整个RSV流行季约需注射6-8针。

针对该抗体药在经济成本、受众覆盖和注射频率等方面的痛点，Beyfortus被开发了出来。在针对所有婴儿的临床IIb试验与MELODY临床III期试验中，与单一剂量的安慰剂组相比，在接种Beyfortus的150天后，因RSV感染所造成需医疗照护的下呼吸道感染发生率显著降低，相对风险下降79.5%。该药物在试验中所显示的安全性与安慰剂组相似，且在MEDLEY试验当中，Beyfortus展现了与Synagis相似的安全性与耐受性。Beyfortus是目前针对所有婴儿的全球*RSV单剂被动免疫制剂，也是目前获批上市的*一款。

Merck正在推进的人源中和抗体Clesrovimab（处于III期临床）将是值得期待的。该药物有望再次拓宽RSV被动免疫的适应人群至健康的早产儿，现有临床研究已经证实，该药物半衰期最高可达到85天，肌注后最快6天内能达到*药血浓度。

目前国内进展较快的抗体药管线由泰诺麦博推进，其自主研发的全人源中和抗体药TNM001注射液正在针对健康早产儿和足月婴儿进行II期临床试验。该药物有望成为国内*针对婴幼儿的RSV抗体药物。另外，国内还有两款RSV预防药物即将进入临床试验阶段，分别为瑞阳生物的RB0026注射液和爱科百发的AK0610注射液。

整体来说，从主动免疫与被动免疫的基本原理出发，现有上市/在研的RSV预防产品以适应人群划分，形成鲜明的互补格局。目前来讲，主动免疫与被动免疫在RSV赛道的竞争格局，更多是与自己的竞争。身处主动免疫的研发企业更多，快速推进管线以抢占各地市场将会是该部分企业的工作重点。而被动免疫赛道中的企业不仅需要开发出安全的长效抗体，更需要从早产、先天性疾病、年龄等多个维度进行突破，将更大数量的婴幼儿人群纳入适应症。

群体多样、时间有限，“临床研究”是下一块硬骨头

群体多样、时间有限，

“临床研究”是下一块硬骨头

技术理论、市场格局已经清晰，但在实际推进中，不管是哪种免疫形式，RSV预防的相关临床试验都并不好做。

其中最主要的原因，是此类试验“一年只能做一次”，临床团队需要赶在每年RSV流行季开始前完成全部受试人员的入组。且作为预防类管线，其临床指南对受试者数量要求均在千人以上，患者招募难度远高于治疗类试验。更重要的是，很多国家对RSV感染的监测系统还不够完善，各地的准确流行时间不易获得。

GSK、辉瑞两款针对老年人的疫苗能够率先“撞线”，一方面原因或许也是该适应人群的招募难度相对较低，且依从性相对较高。

另一成年群体——孕妇，其预防原理是通过给母体接种疫苗，使母体产生抗体后呈递给体内胎儿。所以对母体来说注射疫苗是主动免疫，但胎儿依旧是以被动免疫形式获益。理论上，单次接种该疫苗不仅能够让母体具备抵抗RSV感染的能力，更是能够让在胎儿出生时就具备RSV免疫效力，*是一种高回报、高时效的RSV预防手段。

但研究人员们发现，在具体的临床研究中，胎儿被动免疫的效果主要取决于母体产生抗体的水平，母体的个体差异将直接影响预防效果，且可能出现早产等负面情况。更重要的是，胎儿体内的抗体具有时效性，仅有出生在RSV流行季的婴儿能够从该疗法中获益，那些错过流行季的婴儿在下一个流行季来临时，将依旧面临极高的感染风险。

由此看来，对于婴儿这一弱势群体，被动免疫依旧是*选择。但抗体药的研发难度较大，一方面是需要开发出能够覆盖整个RSV流行季（150天+）的长效抗体，另一方面则是克服来自临床试验的种种挑战。除前文提到的RSV预防临床试验的共有难点外，如何以中立的态度向婴儿家长传达试验风险并完成患者招募，也是颇具挑战。并且对于婴儿来说，体质、体重等因素将直接影响给药剂量、频率，如何完成精准的人群分组并配合适宜的试验方案，也是对企业临床经验和实力的考验。

由此分析看来，主动免疫和被动免疫在互补格局下催生出的疗法多样性，让整个赛道的“玩家”有了更多大胆探索的可能，但在临床研究这关键一环依旧存在重重挑战。上一个60年，科学家们在基本研究和技术原理方面打下了基础，那么接下来，临床研究的快速推进或许将会成这“和谐互补”格局下，企业需要共同攻坚的目标。

需求“拉满”，

国内市场依旧空白

2023年注定是RSV预防取得突破的一年。在流感病毒、新冠病毒和RSV病毒的“三重大流行”下，全球各地卫生监管机构也开始加大对RSV预防的重视。

目前，GSK、辉瑞的两款老年人RSV疫苗，以及阿斯利康与赛诺菲的婴儿抗体药已在海外上市，但国内的RSV预防领域依旧一片空白。

不论是针对成年人的主动免疫，还是利好婴儿的被动免疫，加快推进现有管线研发上市已是国内创新药企的必然之势。乐观来看，我国药企在这一领域的“敏锐度”比以往有所提升，目前储备RSV预防管线的企业不在少数，且临床研究进展顺利。就目前的发展态势，我国的RSV预防产品并未完全脱节于全球整体的研发进展，未来将有极大希望参与到国际化市场竞争中。

新冠之后，国内民众对疾病预防的意识得到极大提高，这对药物研发和商业推广来说都是积极信号。接下来，且看国内创新药企如何攻下这一“百亿赛道”。