2023年9月20日傍晚，王芳的手机弹出一则语音：芳姐，我们终于纳入《第二批罕见病目录》了。听完消息，王芳瞬间流下了眼泪。
王芳是泡泡家园神经纤维瘤病关爱中心负责人，她本人也是神经纤维瘤病患者。神经纤维瘤病患者常多发“泡泡”一样的肿瘤，轻症者皮肤表面色素沉积、体表肿块、容貌改变，重症者骨骼畸型、瘫痪，甚至有生命危险。
神经纤维瘤病今年上半年迎来了一款*药物，王芳和病友都想推动这款药进入医保，也希望吸引更多的神经纤维瘤病药物研发，这在很大程度上有赖于神经纤维瘤病进入《第二批罕见病目录》。
2018年5月，《*批罕见病目录》出台，彼时，王芳掌握的信息较少，也不清楚申报流程，看到*批目录没有神经纤维瘤病，她和病友们都很失落。
直到2019年，可以申报第二批罕见病时，王芳已经做了两三年患者组织工作，她想要做得更多，包括推动药物进入中国市场、用药得到保障等等，所以开始委托北京病痛挑战基金会、蔻德罕见病中心、医生、药企等主体帮忙申报。
9月20日，得知神经纤维瘤病进入目录后，泡泡家园的多个病友群里，群成员都很激动，他们期待今年上半年获批的药物进入医保，也期待更多惠民保纳入这款药。
为这一消息振奋的，不仅是王芳身后的病友们，还包括其他85种罕见病。这是长达5年的等待，按照《罕见病目录制订工作程序》，罕见病目录的动态更新时间原则上不短于2年，因为疫情等原因，第二批目录隔了5年才出来。
加上*批收录的121种，目前，罕见病目录已经覆盖207种罕见病。这远不是罕见病的全部，没有进入目录的罕见病患者开启了新一轮希冀与等待。
什么是罕见病？谁来定义罕见病？
中国仅有学术团体定义，尚无官方定义，对于一种疾病是不是罕见病，罕见病目录代表了行政逻辑起点。很大程度上，罕见病对应药物的引进和获批速度、诊疗指南的出台、药物能否进医保和普惠保险，都依据这个目录。
多位罕见病患者组织负责人对经济观察报表示，进罕见病目录，几乎相当于诊疗与用药保障的基础。没有这个“一”，其他所有工作都是“零”。
01 破冰
2018年出台的*批目录给121种疾病提供了“一”。全国罕见病学术团体主委联席会议秘书长、北京医学会罕见病分会副主任委员王琳深度参与了*批罕见病目录的制定。
“这是中国政府*次向全世界宣告：我们直面罕见病。”王琳说，以往开国际会议时，被问及中国罕见病的定义是什么、中国有哪些罕见病，专家们都无言以对，有了*批目录，至少可以回答：现阶段我们根据这121种疾病开展罕见病工作。
当然，*批罕见病目录也有不完善的地方，比如脊柱侧弯、冠状动脉扩张都不是一个疾病群，而是影像学表现，但在当时，*批罕见病目录的出台无疑具有破冰意义。
现在，谈论罕见病似乎成了医药行业的“时尚”，但时间倒流几年，*批罕见病目录的出台并非易事，长达几年的制定过程是“一路跌跌撞撞走来的”。
北京医学会罕见病分会主任委员、北京大学*医院原副院长丁洁是第十一、十二、 十三届全国政协委员，刚开始履职时就接触到罕见病，当时专家们已经在争论，罕见病的定义到底是什么？
卫生部门的一位领导曾跟丁洁说，你们专家先争论清楚罕见病的定义，再来说药物和保障等其他事情。
丁洁回忆，专家们集思广益后提出，中国能不能列一个清单，有了清单就可以往前推进工作了。
之后，北京医学会罕见病分会在2012年成立，学术交流平台有了。丁洁和分会专家们列了一个清单，有几十种罕见病。卫生部门的反馈是：挺好，能不能再多列一些疾病。
在卫生部门的组织下，多批专家的工作同时推进。此后，罕见病诊疗与保障专家委员会组建，研究提出符合中国国情的罕见病定义和病种范围，组织制定罕见病防治有关技术规范和临床路径。
*届委员会一共有18名相关领域专家，包括罕见病诊疗、药学和药品供应保障、罕见病筛查、医疗保险、新农合和卫生经济学等领域。
该专家委员会决定了几个原则：首先参考欧盟Orphanet罕见病目录的病种，尽可能去对应ICD（国际疾病分类）编码；其次，要有比较清晰的诊断方法和路径；再有，境内或境外需要有获批的药物；最后，以遗传性疾病为主，罕见肿瘤等疾病原则上暂不列入*批目录的范畴。
实际操作上，专家委员会向全国三级甲等医院以上重点科室的专家征集罕见病病种，以医院或者以专家的名义申报。
王琳记得，最开始收集到了大概300种疾病，专家讨论后，认为把总数设置在100-200种比较合适。主要依据欧盟Orphanet罕见病目录的发病患病率，以及临床专家的意见，反复推敲后确定了*批纳入121种。过程中，专家委员会开了大大小小无数次会。
*批罕见病目录的出台，被业内认为是罕见病领域“零的突破”和“春天的到来”。
“在出台之前我们讨论，一定要把‘*批’三个字冠在前面，意味着今后必须有目录的动态调整和增补。为了促进工作规范化和制度化，很快出台了《罕见病目录制定工作程序》。”王琳说。
02 获益
纳入目录后，罕见病患者的获益是实实在在的。
中国法布雷病友会的创始人黄铮汇告诉经济观察报，法布雷病以前在中国没有药物治疗，但在境外有获批多年的药物。
爱尔兰生物制药企业夏尔（2019年1月被日本药企武田收购）大概在2016年就和法布雷病友会接触，从2016年年底开始面向法布雷患者做了三四批次调研，了解中国市场的患者需求，结论是，中国市场确有需求。但是夏尔没有立即提交药品上市申请，还在观望中。
2018年3月，夏尔用于治疗法布雷病的瑞普佳进入国家药监局药品审评中心发布的第二批临床急需境外新药名单。
2018年5月，*批目录出台，法布雷病在目录中。
2018年8月，瑞普佳在中国的上市申请提交。这款药物在2020年8月获批。
在2021年底的国家医保谈判中，瑞普佳谈判成功，进入目录，按50kg的体重算，年治疗费用降到20多万元，再算上医保支付比例、大病政策、普惠保险等，个人花费部分是一个可承受的价格。
黄铮汇非常关注法布雷病领域的药物进展，他说，国内现在有2个口服药、1个基因治疗药物在做临床，韩国也有一款药物在做临床，“这么多药物能够在短时间内上临床，多家公司从原来对法布雷一无所知到陆续找来沟通开展临床，法布雷病患者群体切实获益了，转变就从进入*批罕见病目录开始”。
亨廷顿舞蹈症也是典型案例。
亨廷顿舞蹈症主要表现为神经和语言的失调，症状是不停跳舞，被称为“致命的舞蹈”。据估计，中国目前约有3万名亨廷顿舞蹈症患者。
梯瓦公司的氘丁苯那嗪2017年在美国上市，这是治疗亨廷顿舞蹈症的*个氘代药物。中国有些患者购买印度的仿制药，但副作用很大，吃了以后可能产生自杀倾向。
国内患者给企业写信，要求把这款药物引进中国，但企业没有回音。转机出现在2018年*批罕见病目录公布以后，亨廷顿舞蹈症出现在目录当中。同时，国家药监局和国家卫健委联合发布的《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》明确，对于境外已上市的罕见病药品，经研究确认不存在人种差异的，企业无需申报临床试验，可直接以境外试验数据申报上市。
企业看到了希望，2019年12月，梯瓦在中国提交了氘丁苯那嗪的上市申请；2020年5月，这款药物被国家药监局批准上市；2020年12月，这款药物经过谈判进入了国家医保目录；2021年1月，氘代丁苯那嗪片在中国正式上市。
罕见病目录、临床急需境外新药名单、优先审评通道、医保谈判目录，背后是一款罕见病药物如何引进中国并被纳入医保的过程，各个环节环环相扣，而最重要的基石，就是罕见病目录。
03 第二批
“从第二批目录来看，基本上进的都是已经有药上市或在研的，这个信号是很明显的。”北京病痛挑战基金会副理事长、瓷娃娃罕见病关爱中心创始人王奕鸥告诉经济观察报。
北京病痛挑战公益基金会是北京市*家关注罕见病领域的公益基金会，一直在培育罕见病自组织。在第二批目录的申报过程中，北京病痛挑战基金会帮助89种罕见病递交了申报，其中24种罕见病成功进入第二批目录。
9月20日傍晚，王奕鸥的手机涌进来各种信息，一边是进了第二批目录的患者组织在高兴，一边是没有进的患者组织在低落和不解。
王奕鸥身上有多重角色：罕见病患者、罕见病患者组织创始人、罕见病公益基金会负责人。她认为首先要明确的是，大家对目录的期待到底是什么，共性的是，提升医生对疾病的了解程度，让罕见病能够及时被诊断和发现。有药的罕见病患者，希望药物能尽快进入中国，后续还能进医保；没有药的罕见病患者，可能期待提升医生的关注、促进药物的研发。
王奕鸥比较理解目前目录制定的逻辑，“先把有药的这些纳入目录，没药的再慢慢通过别的方式推动。但也希望未来可以给没有*药的罕见病留一些空间，（进目录）对提升他们的确诊、对症治疗和及时干预等非常重要”。
制定第二批目录的一位核心成员告诉经济观察报，第二批目录一直到公布前都在更改，直到落款的9月18日才定下来。
在第二批目录中没有找到库欣病时，库欣病患者组织负责人陈馨说，“太难过了”。
陈馨不解，她听说一共递交了200多种罕见病的申请，纳入目录的却只有86种，“遴选的标准是什么？库欣病的不符合项在哪里？”
根据国家卫健委公布的《罕见病目录制订工作程序》，纳入目录的病种应当同时满足以下条件：国际国内有证据表明发病率或患病率较低；对患者和家庭危害较大；有明确诊断方法；有治疗或干预手段、经济可负担，或尚无有效治疗或干预手段、但已纳入国家科研专项。
陈馨表示，库欣病的发病率在2-3例/百万人，诊断方法、治疗或干预方法都很明确，在欧洲、美国都是罕见病，国外有几款有效药物上市，国内有效治疗药物不多，处于辅助地位，部分患者自行到国外自费采购治疗药物。
虽然没有进入罕见病目录，但在中国国家罕见病注册系统，库欣综合征（又名皮质醇增多症，70%是垂体来源的库欣病）是175种已注册疾病之一。这个系统是由北京协和医院负责建设的国家级罕见病在线注册平台，在这个系统中，已注册疾病和*批罕见病目录疾病是两个单独的条目。
从2019年开始，陈馨就一直为库欣病进目录而努力，因为进了目录，就更有希望以罕见病单病种的形式进国家大病医保，“就算病友因为疾病不能工作了，也可以多增加6个月的医疗期，或者有最长24个月的病假期，可以没有顾虑地去动手术”。
陈馨是高学历背景，确诊库欣之前，早年在疾控部门工作过，后来又在跨国器械企业工作，她是行业内会称为“超级患者”的那类人，深谙所有能决定患者群体境遇的环节。
“目前库欣病要进大病医保，保险条款要求必须做开颅手术，但科技发展了，目前绝大多数都是经鼻微创，做微创则进不了大病医保。罕见病目录只是*步，进了罕见病目录以后，我希望库欣病能够进大病医保，库欣病的治疗药物也能进地方医保和惠民保等，提高一部分保障待遇。”陈馨说。
关于是否要为第三批目录做准备，陈馨回答：不知道什么时候发布第三批，也不知道要不要重新提交、向哪里提交、要不要找医生或者医院提交。
04 定义
提到罕见病的所有工作，有一个绕不开的问题是：怎么定义罕见病？
2010年，中华医学会医学遗传学分会曾制订中国版定义——新生儿发病率低于万分之1，患病率低于50万分之1，这是*个罕见病定义。但是范围卡的太小，按照这个定义，许多大家公认的罕见病都被排除在外，比如庞贝病。
此后多年，努力不断、讨论不断、争议不断。因为缺乏流行病学统计数据，不管用发病人数低于多少万，还是用发病率、患病率低于多少万分之一，细究起来，某种疾病纳入或未纳入中国罕见病范畴可能会引发争议或分歧。但是为了罕见病工作规范化、与世界接轨，中国的罕见病定义必须修订。
主导2010版定义的哈尔滨医科大学校长张学、上海市医学会罕见病专科主委李定国重新领衔，2021年1月在上海、2021年6月在齐齐哈尔，两次组织召开中国罕见病定义跨学科专家研讨会，参会人员包括医学、药学、法学、流行病学、卫生经济学、医政管理、药政管理、医保研究、社保研究领域的专家等。
2021年9月，中国罕见病定义第三次多学科专家研讨会后，发布了《中国罕见病定义研究报告2021》。报告提出的新定义为：新生儿发病率低于万分之1，患病率低于万分之1，患病人数低于14万，符合其中一项的疾病，即可为罕见病。
按照新定义，《*批罕见病目录》有12个疾病在新定义之外，因此报告建议，如果单病种患者人数超过14万，可以考虑调出目录。
丁洁和王琳都是《中国罕见病定义研究报告2021》的核心专家，王琳是执笔人。
“中国必须要有明确的定义，罕见病的‘罕见’二字是个数字概念，需要有刚性的东西来界定何为罕见。如果永远以目录的形式出现，一直参照欧盟的发病率，中国的罕见病定义就出不来。”王琳说，药监、卫健、医保系统，关于罕见病的政策出台了很多，都是在没有定义的情况下出的，政策衔接上会出现问题。参照其他国家惯例，定义可以由学术团体制定、修订，政府采纳使用。
事实上，没有定义，相关部门的工作也受掣肘，比如药监部门出台罕见疾病的临床技术指导原则，里面没有用“罕见病”，用的是“罕见疾病”。
附带的解释是：“目前在我国尚无明确的罕见病定义，虽已发布了《罕见病目录》，但尚不能涵盖所有发病率极低的疾病。为指导发病率极低的一类疾病的药物研发，而非仅限定于《罕见病目录》中的疾病，本指导原则中，采用了‘罕见疾病’的描述，以避免与《罕见病目录》中‘罕见病’的概念发生混淆。”
根据《中国罕见病定义研究报告2021》，定义应该成为制定中国罕见病目录的主要标准之一，而且在今后一段时间内定义与目录并存。定义是较长期的宏观规划，目录是阶段时间内聚焦的罕见病病种和工作目标。并且，罕见病定义也应该动态调整。
许多专家都认为，罕见病工作应该以立法的形式往前推。
在王琳看来，考虑罕见病立法工作，首先有两个概念要厘清：*，立综合的法还是专项的法，不可能立一个罕见病法，就像不可能立一个糖尿病法；第二，是国家层面立法还是地方层面立法。
