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近百亿大单,创新药一哥不相信眼泪

在交易显著“溢价”的背后,“创新药一哥”一头扎进了“研发黑洞”。

11月21日,百济神州与Ensem Therapeutics(昂胜医药)达成合作协议,百济神州引进CDK2抑制剂ETX-197,昂胜医药则获得一定预付款、未来潜在里程碑和销售分成,交易总金额高达13.3亿美元。

(图源:昂胜医药官网)

尽管距离该交易事件发生已经过去了一周,但个中内涵,值得细细品察。

虽然本次交易的首付款并未披露,但交易总金额相信超出所有人的预料,一项临床前的分子,真的这么值钱么?

在交易显著“溢价”的背后,“创新药一哥”一头扎进了“研发黑洞”。

01CDKs家族出“状元”

CDKs(细胞周期蛋白依赖性激酶)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,在细胞周期调节中起着至关重要的作用。CDK家族靶点,主要分为两大类,一是参与细胞周期调控,相关有丝分裂,亚型代表有CDK1、2、4、6;另一类主要参与转录调节,调节RNA聚合酶II的磷酸化修饰,亚型代表有CDK7、8、9、11。

细胞周期,是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程,分为间期(分为G1、S、G2期)与分裂期(M期)两个阶段。

目前CDKs家族靶点中最受肿瘤研发者青睐的,无疑囊括CDK4/6、CDK2这两大靶点。

CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白,可触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S期)转变;CDK4/6在许多癌细胞中呈现过表达的现象,进而过度磷酸化和抑制Rb蛋白,导致癌细胞无序增殖。CDK4/6抑制剂,可以将细胞生长周期阻滞在G1期,从而抑制肿瘤细胞增殖。

CDK2在细胞周期的DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)起到关键作用,可激活下游信号分子,推动细胞周期正常进行。据资料显示,CDK2过表达会引起细胞周期的异常调节并于癌细胞过度增值直接相关,CDK2抑制剂也由此成为热门研发方向。

目前,全球共有5款CDK4/6抑制剂上市,分别为辉瑞的哌柏西利、先声药业的曲拉西利、诺华的瑞波西利、恒瑞的达尔西利和礼来的阿贝西利。

CDK4/6抑制剂主要核心阵地是乳腺癌适应症,其联合内分泌治疗方案已成为HR+/HER2-乳腺癌患者(占全部70%)晚期一线、二线以及早期辅助治疗新标准。由此,CDK4/6抑制剂全球市场规模已接近90亿美元。

(图源:医药魔方)

反观CDK2,目前全球尚未有相关抑制剂被批准上市,不过已有多个品种进入临床阶段(其中大类可分为泛CDK、选择性CDK2)。抛开CDKs家族多重阻断剂,目前进度最快的是辉瑞PF-07104091,正在推动乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等适应症的探索。

(图源:药智网)

百济神州引入昂胜医药的ETX-197,在研发进度上并不算靠前,但号称“潜在BIC候选药物”;对于ETX-197这款高选择性CDK2,创新药一哥有着自己的小算盘。

1)潜力方向协同:纵览CDK2抑制剂研发史,血液恶性肿瘤和乳腺癌是主要研发方向,这与百济神州的优势发展方向相契合;

2)CDK2在乳腺癌的潜力:ETX-197可以与百济神州的临床CDK4抑制剂形成补充;CDK2的激活是CDK4/6抑制剂一个常见的耐药机制,联合抑制CDK2和CDK4/6有望提升乳腺癌患者抗肿瘤效果。

02凶险的CDK2研发

据“药怪站住”统计,2023年11月23日,全球靶向CDK2的管线共63条,其中47条管线被放弃,现存16条管线,其中有10条管线都为临床一期及以前。

汇集过往失败分子案例,部分CDK2抑制剂的失败可能源自于多个原因:

1)试验发现,尽管使用CDK2抑制剂使得CDK2底物磷酸化迅速下降,其随后活性反弹(如CDK1帮助其底物再度磷酸化),导致CDK2抑制剂失效;

2)早期大量CDK2抑制剂分子的研发停滞,有相当一部分原因候选化合物的选择性不足,导致在试验中出现脱靶效应,产生大量严重副作用;

...

其中,由于药物副作用所产生的临床失败或停滞占了大多数。

如原本走在前列Nuvation公司CDK2/4/6抑制剂NUV-422,其一期接受药物的几名患者出现葡萄膜炎,后并未找出相关原因和解决方案,最终使得临床失败。

同样是眼部不良事件,Blueprint的CDK2抑制剂BLU-222在I/II期临床中,在有限数量的患者中观察到视觉不良事件 (光敏感和视力模糊),在2023年2月被FDA暂停部分试验,后通过减少剂量、停止治疗得到解决。

另外,强如MNC也没能逃过CDK2领域的“研发黑洞”,在PF-07104091之前,辉瑞2018年初启动了CDK2/4/6 抑制剂PF-06873600的1/2a期临床,最终辉瑞停止了该药物的研发。

百济神州的ETX-197能否在如此凶险的研发领域脱颖而出,有待观察。

03百济神州的实体瘤发力

从百济神州2023年前三季度的产品收入分析,随着泽布替尼三季度在美加速放量,公司在血液瘤领域的光芒已经隐隐掩盖住了实体瘤的布局,给投资者两端发展“失衡”之感。

当然,百济神州身为“创新药一哥”,泽布替尼在CLL/SLL上的攻略,公司自然明白想要在实体瘤干出规模,自然要跟血液瘤策略一样抓住大适应症。

据百济神州中报显示,刨除PD-1这种“基药”的存在,不难看出公司几大后期实体瘤管线均围绕肺癌、消化道癌症等布局。

(图源:公司2023年中报)

短期内暂时错失了ADC的布局风口,近期百济神州的一系列动作,无疑宣示着公司不能错过在女性*大癌种——乳腺癌的布局。

在几大后期管线中,百济神州仅有PARP抑制剂在三阴性乳腺癌患者人群里有不错的潜力。

而早在今年7月份,百济神州与绿叶制药达成合作拿下百拓维(戈舍瑞林微球制剂)国内商业化权益,随后在9月份百拓维的乳腺癌适应症就获得CDE批准上市。

以戈舍瑞林为代表的GnRH激动剂是绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS的*,百济神州可能沿袭了其研发CDK4/6、PD-1的初衷和思路,从早期患者(“流量入口”)建立一个疾病领域的优势。

相信这一次以如此丰厚的总金额拿下昂胜医药的CDK2,亦是为公司的乳腺癌进行长线布局,毕竟公司女性肿瘤的商业化渠道能力逐渐建立。

值得注意的是,CDK4抑制剂BGB-43395是百济神州在乳腺癌适应症的重点布局项目之一。

目前全球获批上市的CDK4/6抑制剂均存在局限性,常见副作用如中性粒细胞减少,如阿贝西利引起腹泻以及转氨酶升高的发生率相对较高。

以百济神州的me-better和best in class的打法,有可能不仅仅是要做更好的下一代CDK4/6抑制剂,更大的野心是通过对CDKs家族抑制剂的全方位组合布局实现对乳腺癌各亚型的早期患者进行“截流”治疗。

结语:一起期待在ADC领域错失先机的百济神州,能够通过怎样的打法,来实现对国内乃至全球乳腺癌药物市场份额的攻略。

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