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国产创新药,即将熬过漫长的季节

除了丰富管线的考虑外,对于跨国药企来说,“专利悬崖”使得药企研发ADC成为一场不能输的战役。

寒冬下,国产ADC出海成为一抹亮色。

12月12日,今冬最强寒潮开始影响我国。

就在同一天,国产创新药界迎来了今年最强“暖流”。

百利天恒当天发布公告称,公司全资子公司SystImmune与百时美施贵宝(以下简称BMS)就BL-B01D1项目达成*许可与合作协议。

BL-B01D1是一款可同时靶向EGFR和HER3的双抗ADC(抗体偶联药)药物,该产品在多个上皮肿瘤适应症中均表现出疗效信号。

根据协议,BMS将向百利天恒支付8亿美元的首付款,潜在总交易额最高可达84亿美元。

该交易是今年截至目前国产创新药license out(对外授权许可)最高金额,并创下我国创新药授权出海首付款新纪录。BL-B01D1也是*成功出海的国产双抗ADC新药。

一位医药领域投行人告诉「甲子光年」:“中国的创新药企业,历史上*次在一个新药领域做得这么好、这么快。”

随着生物医药企业整体估值不断缩水,近两年生物医药一级市场一度降至冰点,高度依赖资本支持的生物创新药产业进入了寒冬。

在寒冬中,ADC出海无疑是一抹亮色。凭借高特异性和高效杀伤力,ADC正在成为当前全球新药研发最炙手可热的领域之一。

“这个秋天咋这么长呢?像过了一辈子似的。”这是电视剧《漫长的季节》中,王响在故事结尾的感叹,不少创新药从业人士也有类似的感受。

国产创新药,能否借助ADC出海,熬过这个漫长的季节?

1.热潮

在新药研发人员心中,ADC药物就像一枚结合了化疗和精准靶向分子的“魔法子弹”,可以锁定各类恶性肿瘤。

这枚“子弹”很聪明。它能让携带化疗药“弹头”的抗体,绕开人体正常细胞,精准命中癌细胞,消除传统化疗药物“敌我”不分的“双杀”弊端,极大免除患者化疗时的并发症痛苦。

ADC药物三维结构示意图,图片来源:Nature

2021年以来,BMS、辉瑞、默沙东、艾伯维等全球各制药巨头通过并购、授权引进等方式加大ADC领域布局,在强化自身肿瘤领域地位的同时,也在不断寻求新的业务增长点。

国内ADC虽起步较晚,但随着国内政策研发创新支持力度的加大、叠加国内创新药企研发实力不断增强,ADC技术平台及在研管线迅速获得国外药企广泛认可,国产ADC海外授权交易火热。

甲子光年」不完全统计,截至目前,2023年国产ADC出海交易有15笔,披露的总金额约为233.7亿美元。

2023年国产ADC出海交易(不完全统计),数据来源:太平洋证券、动脉网等,整理制图:甲子光年

另一组数据也值得参考,据药时代不完全统计,截至12月23日,2023年中国新药出海达66笔,披露的总金额高达436.6亿美元,其中与ADC相关的交易多达19笔,占比28.8%,披露的总金额高达233.3亿美元,占比53.4%。

这次百利天恒与BMS达成合作,被部分媒体称为是国产创新药界“核弹级”消息,尽管这只是一款处于临床I期的在研管线。

上一个被广泛关注的国产ADC出海项目是在两年前。2021年8月,荣昌生物宣布与Seagen达成*全球许可协议,授权Seagen开发和商业化维迪西妥单抗(RC48),当时的交易总金额达到26亿美元,拉开了国产ADC的出海序幕。

近年来,一批批优秀玩家接连涌现,国内ADC出海交易金额也不断被“卷”到一个新的高度,一次次重塑众人对ADC药物价值的想象力。

受制于商业机密影响,很多ADC药物具体的临床数据不公开,但是市场仍然可以通过其出海频次、对外授权的金额,尤其是首付款金额来大致判断ADC企业及在研管线的价值。

例如,今年国产ADC的license out交易,已公开的最高首付款出自于百利天恒,高达8亿美元;去年,科伦药业三次出海交易总金额及首付款总额为业内最高,总金额约为118.21亿美元。

而这两个案例也成为BD(商务/业务拓展)人经常谈论国产ADC出海的典型案例。

从过去买国外专利,到如今向国际药企销售创新药,买与卖的角色转变背后,既是国内药企在应对国内市场利润空间的缩减,也是一场转型升级。“仿制→仿创结合→创新”“良莠不齐→唯优取胜”“国内→出海” ,成为了中国生物医药产业的发展路径。

这一切,源自2015年的一场风暴。

2.风暴

2015年1月,毕井泉任国家食品药品监督管理总局局长、党组书记。

当时,毕井泉即将年满60岁,不出意外的话,这位从北京大学经济系毕业,曾在国家物价局、国家计划委员会、国家发展和改革委员会、国务院等单位工作的官员,将在国家食品药品监督管理总局完成自己的仕途生涯。

医药行业里的一些人起初并不看好他,认为他是“外行”。此外,如何解决“积压的药品申请”问题,也是毕井泉需要面对的。有媒体测算,当时积压的药品申请,需要至少十年才能消化,在这种情况下,药企没有研发新药的动力。

申万宏源的行业研究资料显示,2011年到2014年,我国1.1类新药申报上市的平均审评时间从26个月增加到42个月,药企的等待时间是美国的3倍以上。

调研半年后,毕井泉出手了。

2015年7月,国家食品药品监督管理总局印发《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》,掀起临床药物试验数据的“打假风暴”。

2015年8月,国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(以下简称《意见》),由此拉开了药品审评审批制度改革的序幕。《意见》提出了一系列新的改革政策,如提高审评审批质量、提高审评审批透明度、提高药品审批标准等来促进创新药的发展,给创新药制造了良好的政策环境,鼓励创新药发展。

药企看到了希望,此前投入营销的经费,也转而投向了研发。

“在2015年以前,我国每年批准的创新药以个位数统计。如今,我国每年批准上市的创新药可以达到30-40个,其发展速度有目共睹。”国家药品监督管理局药品审评中心前药品审评员夏琳说。

“世界上只有仿制药和创新药两种药。”百利天恒创始人、董事长、首席科学官朱义曾在2015年的一个行业年会上表示,十年以后,无数做仿制药的企业一同竞争,利润将薄如刀片。

当初,百利天恒凭靠利巴韦林颗粒等仿制药,年销售额稳定在十亿元以上,日子过得风生水起,朱义却早早嗅到行业风向:仿制药利润正在缩减,继续走老路是在慢性死亡,必须转型创新药。

这位60后创始人展现出惊人的魄力和前瞻的眼界。2011年,百利天恒就拿出了营业收入十分之一投入研发,朱义亲自带队建立起药物研发、生产到营销的完整体系,确立了以仿制药养创新药的路线。

朱义深知研发国际化的重要性,2013年又飞往美国实地考察,次年在西雅图成立子公司SystImmune,聚焦抗肿瘤创新抗体药物。那时国内都还在卷PD-1,而朱义坚定地选择ADC领域。

十年了,才有了文章开头的“核弹级”消息。

根据百利天恒在2023年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)公布的早期临床研究数据,BL-B01D1在经标准治疗后疾病进展的非小细胞肺癌、乳腺癌患者中,表现出具有开发前景的抗肿瘤活性。

3.战场

为什么ADC药物成为当前全球新药研发最炙手可热的领域之一,引得国内外制药巨头纷纷下注?

在肿瘤抗癌药战场,寻找下一个“重磅炸弹”或许是原因之一。

就拿ADC“明星抗癌药”德曲妥珠单抗DS-8201来说,这个被认为是近几年来乳腺癌治疗*突破性的药物,对该疾病的控制率高达72%。

这款药物上市后很快成为年销量超过10亿美元的“重磅炸弹”,“母凭子贵”的*三共也顺势向“全球肿瘤领域排名前十药企”的目标发起冲击。

把视线投向当前的ADC全球市场竞争格局,截至2022年底ADC上市药物数量为15款,对应HER2、CD30、EGFR等11个热门开发靶点。另外,2022年全球进入临床试验的ADC产品就达200余个,这个数量是三年前的2倍。

而战场上的各方,国外除了有像Seagen、ImmunoGen、ADC Therapeutics、Bristol Myers Squibb Co、Synaffix等这样的创新药企外,也不乏艾伯维、罗氏、默沙东、辉瑞在内的老牌跨国药企,后者纷纷在购入ADC资产,意欲在肿瘤抗癌药领域占据一席之地。

除了丰富管线的考虑外,对于跨国药企来说,“专利悬崖”使得药企研发ADC成为一场不能输的战役。

“专利悬崖”指的是药物专利保护期届满后,仿制药以更低价格进入并占领市场,导致专利药物销量骤降的现象。

在未来4年内,辉瑞将有6款药物面临“专利悬崖”。其中包括辉瑞的5款拳头产品Eliquis、Ibrance、Xtandi、Xeljanz 和Inlyta,在2022年这五款产品为辉瑞带来的收入超过150亿美元。默沙东最受关注的K药(帕博利珠单抗)在2021年创收超过170亿美元,但K药也将在2028年专利过期。

为了加快布局,辉瑞和默沙东曾同时将目光锁定ADC领域龙头公司Seagen。最终,辉瑞成功截胡。2023年3月,辉瑞以每股229美元现金价格收购了Seagen,豪掷430亿美元。此举不仅让业界为之惊叹,更有网友调侃“辉瑞是把美联储的美钞库搬进来了?”。

默沙东也不甘示弱,果断转向中国药企——科伦药业,批量引进9个ADC项目(后续终止退回两个ADC项目),合作总额116亿美元,首付款总额为2.57亿美元。

双方暗中较量仍未停,“买买买”的节奏还没有结束。10月20日,默沙东以首付款40亿美元和总金额220亿美元获得*三共的三款ADC的全球权益。12月15日,苏州工业园区的和铂医药发布一则公告,称其全资子公司诺纳生物与辉瑞就靶向人间皮素(MSLN)抗体偶联药物(ADC)HBM9033的全球临床开发和商业化签订*授权协议。

根据德邦证券的统计,近五年来全球ADC交易数量持续上升,2022年为48笔,较上一年大幅增长50%。同一年,全球ADC交易金额达到251.97亿美元,创下历史新高;2022年跟2021年比,进入临床的ADC项目数基本翻了一番。

以前美国的licence in(授权引入)约有50%-60%来自英国,但现在中国无疑已成为一个重要的来源。此前辉瑞CEO就曾发文称,要大力的从中国引进创新药。

一场制药巨头们不能输的战役,行至中场,结局未定,谁也不肯轻易示弱,而中国的创新药企业开始出现在战场上。

4.未来

在PD-1时代,恒瑞、信达等“卷王*”最终在红海大战中脱颖而出,一举成为中国创新药企业的领军者。

如今,风口有所转变,ADC成为新的内卷战场,大有“千帆竞发,百舸争流”之势。

但不同于PD-1这一单一靶点,ADC药物由抗体、连接子、毒素等诸多零件构成,每一个零件都有创新空间,因此药企可以通过差异化设计,排列组合,实现共生共存。

和单抗ADC药物相比,双抗和多抗ADC药物研发难度更高,临床试验更难。

全球进入临床的三抗仅有两家(GT Biopharma、Sanofi),进入临床的四抗仅有一家,正是百利天恒,而且拥有3条四抗管线(GNC-038、GNC-039 和GNC-035),这亦被业内认为是百利天恒能以“天价”出海的原因之一。

一直以来,国产创新药似乎总被认为是“亦步亦趋,裹足不前”。为何在ADC药物上,近年来却屡屡创下出海纪录?

药渡智慧咨询事业部总监郭雷解释,ADC因其要素较多,其药物开发更多是一种偏技术的研发,而不是靶点或机制的创新。ADC领域有较大空间进行组合创新,而组合创新更讲求效率和化药能力,而中国擅长工程类改造。

再来看这笔最高可达84亿美元的合作金额,它由8亿美元首付款、最高可达5亿美元的近期或有付款;达成开发、注册和销售里程碑后,最高可达71亿美元的额外付款三部分构成。

这也就是说,除了8亿元的首付款确定外,其他两项金额能否入账,还和管线进展紧密相关,存在很大的不确定性。毕竟合作协议成功签署并非意味着出海结束,“被退货”的风险仍然存在。

今年10月,默沙东退回了科伦博泰的两项ADC药物;11月,百济神州的合作伙伴Zymeworks也表示,重新获得了一款HER2双抗ADC的权益。

业内人士认为,要成功“出海”,要么按要求极为艰难地在全球开展多中心临床试验,要么能做到产品创新或临床试验独特性,走差异化竞争路线。

在郭雷看来,百利天恒的整体药物设计以及靶点组合都有“一种剑走偏锋的感觉”。

在走过快速模仿和跟进的阶段,中国创新药的后劲和潜力逐渐开始显现。国产创新药,即将熬过漫长的季节。

后记

2018年7月15日,国家药品监督管理局官网上的一则消息引发了国内疫苗行业的震动。

该消息显示,长春长生生物科技有限责任公司(以下简称“长春长生”)因一款人用狂犬疫苗的生产存在记录造假等违规行为,目前被国家药监局责令停止生产,并收回药品的GMP证书,并对相关违法违规行为立案调查。

长春长生疫苗案发后,国务院调查组赶赴吉林,开展调查工作,其中毕井泉担任调查组组长。8月16日,毕井泉被要求引咎辞职。

后来,行业中一些人士曾担心,有利于创新药的改革是否会受到影响?

答案是,没有。

近期,这个生物医药行业熟悉的面孔出现在了2023中国医药科技论坛上,毕井泉现在的身份是全国政协经济委员会副主任、中国国际经济交流中心常务副理事长。他认为,近些年来,我国生物医药产业开始走上高质量发展的道路,但仍处“爬坡过坎”阶段,面临诸多待解难题。

“需从六个方面‘同向发力’,在研发、转化、准入、生产、使用、支付各环节对生物医药创新给予全链条的支持,努力营造一个鼓励生物医药创新的制度环境,推动产业高质量发展。”毕井泉在接受《经济参考报》专访时,依然在强调生物医药创新。

国产创新药的崛起,得益于国家医改政策的大力支持。尽管前路漫漫,但国产创新药仍在创新的路上狂奔。

*参考资料:

《百利天恒朱义往事》,智药局

《专利悬崖边上的默沙东辉瑞做了同一件事》,北京商报

《健康科普进行时丨专家共话中国创新药革新之路》,新华网

《跨国药企密集“进货”、重磅授权交易频发,国产ADC“出海”之路为何越走越顺?》,经济观察网

《毕井泉:六方面“同向发力” 全链条支持生物医药创新》,经济参考报

《深度解读ADC研发趋势报告,火热探讨ADC最新应用机会》,药时代

《中国创新药往事》,深蓝观

《创新药井喷式发展的背后,离不开2015年的药审风暴》,健识局

*努尔麦麦提(小麦)对本文亦有贡献

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