虽然与实体瘤相比，血液瘤的患者数量相对较小，但由于患者用药周期长、患者累积效应等因素影响，血液瘤药物市场不容小觑。
也正因此，血液瘤向来是MNC重金押注的领域，biotech们也于此囤积重兵。相比大药企，或许biotech的投入更值得期待。
核心在于，技术大航海时代，抗肿瘤新药的进展日新月异，发展方向变得更多元，更加灵活、高效的biotech会不断颠覆临床治疗格局。
毕竟，我们对于血液瘤“去化疗化、去移植化”的追求仍在继续。日前，在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”，诸多国内血液瘤*专家专门强调了这一点。
这意味着，血液瘤仍是一个不断升级的长期竞赛。持续进击的耐立克和亚盛医药，正是一个观察血液瘤领域竞赛不断升级的样本。
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Beyond-不断超越的耐立克
在血液瘤领域，虽然TKI的选择已经较多，且治疗路径相对确定，但实力强劲的后来者依然能够迅速成为“搅局者”。眼下，“新军”耐立克就在讲述这样的故事。
从现有适应症来看，耐立克已经解决了部分慢性髓细胞白血病患者群体迫切的临床需求问题。
耐立克的*个适应症，是针对T315I突变的CML慢性期（CP）或加速期（AP）成年患者，打破了该群体无药可用的困境。
第二个适应症，则是用于治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病慢性期成年患者，跳出了此前仅适用于T315I突变患者的局限性，针对的患者群体规模扩大3-4倍。
“初治慢性期患者耐药比例大约在20-30%，加速期患者耐药比例会更高，还有一部分患者是不耐受群体。”在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”上，耐立克中国临床试验主要研究者、北京大学人民医院的江倩教授便表示，对一代、二代药物耐药或不耐受的比例并不低。
但实际上，在满足现有群体需求的情况下，耐立克还会进一步“搅局”，逐步“蚕食”其它TKI的空间。核心逻辑在于两点：
其一，在CML领域，耐立克的使用顺序会不断前移。
目前，在海外部分国家，二代TKI已经成为一线用药*。那么，在二代TKI作为一线疗法产生耐药之后，是换另一个二代TKI治疗还是直接更换三代TKI治疗呢？
在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”讨论环节，有专家提到，直接使用三代TKI会是更好的选择。
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科黎纬明教授认为，二代TKIs在二线治疗CML患者中的疗效欠佳，使用三代TKI作为二线治疗可使CML患者获益更大。
海外真实世界的数据可以支撑这一观点。当前，意大利一线治疗使用二代TKI耐药的患者，75%会直接使用三代TKI。这意味着，在一线用药改变的情况下，耐立克的使用顺序也会前移。
对此，黎纬明教授表示，耐立克在CML二线治疗领域的探索，将为我国更多TKI 耐药患者提供更有效的选择，并有望成为耐药CML患者二线治疗的优选治疗方案。
实际上，对耐立克有此期待的不只是国内专家。尚未在全球层面上市的耐立克，于日前获纳入最新版NCCN（美国国家综合癌症网络）CML治疗指南。在该指南中，耐立克被视为潜力新疗法之一。
这标志着，耐立克突出的治疗效果，获国际肿瘤学界认可，为其国际化打下扎实的基础。毕竟，NCCN更新发布的癌症治疗指南，不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也是全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南之一。
其二，在ALL领域，耐立克会更早介入治疗环节。
现在血液肿瘤治疗的趋势，是把更有效、安全性更好的药物，更早一点给患者使用，而不是等到患者耐药，包括免疫系统都被破坏了之后才使用。在“凶险”的费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）领域，这一趋势更为明显。
在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”上，有临床专家在讨论中提到，如果二代TKI治疗下的患者，不能在三个月内达到CMR，会尽早换三代TKI争取更好的临床获益。
而如果是全髓起源的Ph+ ALL患者，在传统治疗手段不能实现MRD转阴的情况下，会尽早做更强的分子靶向治疗，比如引入以耐立克为代表的三代TKI。
南方医科大学南方医院周红升教授表示，现有研究数据表明，以耐立克为基础的治疗方案可以获得很高的3个月CMR，有望成为一线Ph+ ALL患者治疗的基石方案。
也就是说，在“好药物更早介入治疗”的背景下，效果好、安全性突出的耐立克会承担更多。
很显然，虽然是以三代TKI角色面世，但耐立克的能力不局限于此，更好的疗效和安全性让其不断进击。这正是血液瘤竞争持续升级的一个体现。
/ 02 /
"雄心勃勃"的亚盛医药
在血液瘤领域，耐立克的出现并非偶然。本质在于，过去几年生物科技上行浪潮，诞生了诸多雄心勃勃的企业：一批希望在血液瘤有更大作为的biotech。
这是血液瘤竞争升级的另一个体现。就拿耐立克来说，其只是亚盛医药血液瘤布局的起点，根据公司规划，其发展路径是从“C到A再到M”。
所谓C，指的是CML（慢性髓细胞白血病）和CLL（慢性淋巴细胞白血病）；A指的是ALL（急性淋巴细胞白血病）和AML（急性髓系白血病）；M则指的是MDS（骨髓增生异常综合征）和MM（多发性骨髓瘤）。
当然，这个过程不是由耐立克单独完成的，还包括Bcl-2抑制剂APG-2575。其中，耐立克参与“C”与“A”的角逐，而APG-2575则是全程参与“C、A、M”的竞争。
而支撑亚盛医药雄心的，是耐立克与APG-2575的硬实力。
当前，耐立克已是该领域的BIC药物。虽然暂未开展头对头实验，但耐立克针对经同类药物治疗失败无效的患者仍有极好的治疗效果，能证明其疗效更佳。
在一项针对既往接受过深度治疗/难治性CML和Ph+ALL患者的临床研究中，耐立克针对Ponatinib治疗失败的患者，CCyR率和MMR率分别为53%和38%；针对变构抑制剂Asciminib治疗失败的患者，CCyR率和MMR率分别为43%和38%。
并且，耐立克安全性优势明显。Ponatinib存在血管闭塞、心力衰竭和肝毒性等事件，曾一度撤市，后添加黑框警告重新上市销售。而耐立克毒副作用更低，AE主要是血液学毒性，易于处理。这些优势，将会支撑耐立克在全球竞争中走得更远。
APG-2575也有成为BIC药物的潜力，多个关键临床数据已显示其具有疗效和安全性双重优势。
例如，在安全性方面，相比于该领域的FIC药物维奈克拉，APG-2575发生肿瘤溶解综合征（TLS）的概率更低，剂量爬坡也更迅速。
具体来看，维奈克拉在达到目标剂量之前，只能采取每周剂量递增方案，递增周期长达5周，而APG-2575采用每日递增给药。这也使得，APG-2575的综合竞争优势极为明显。
在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”，苏州大学附属*医院吴德沛教授认为，APG-2575的竞争优势将在三个方面得到体现：
*，诊疗效果优势，即为患者带来快速的应答，同时安全性良好；
第二，提高患者的治疗依从性，因为APG-2575可以在更短时间内达到治疗剂量，并且能够减少住院费用；
第三，显著提升医院的诊疗效率，因为APG-2575可以提高床位的周转率、使用率。
另外，在临床中未发现APG-2575存在“药物与药物相互作用”问题，更是给其带来更多可能。这表示，APG-2575无需担心与部分药物能否联用的问题，也不存在于联用疗法探索中因药物相互作用导致减量影响疗效的情况发生。
因为更重要的一点是，如亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士指出，耐立克与APG-2575不是相互独立的，而是可以通过联合治疗的方式，达到“王炸”的效果。
从目前来看，耐立克与APG-2575联手，有望通过“1+1>2”的方式实现两个目标。
其一，是“往前走”，推动现有部分适应症的“去化疗化、去移植化”。例如，该联合疗法，具有让急淋的患者长期获益不用做移植的可能；
其二，是“往后走”，解决两类药物的耐药问题。对于TKI来说，耐药无法避免，解决耐药性问题一直是长期性需求。
虽然两款药物的联用探索还处于临床阶段，但不管怎么说，都为我们提供了理解血液瘤竞争的另一个维度：生态作战已经是血液瘤领域不可或缺的手段。
/ 03 /
如何把竞争者拒之门外
参考海外企业发展，血液瘤领域的竞争早已不是单款药物的竞争，而是生态耦合、协同作战。
最典型的就是强生，其通过单抗、双抗、CAR-T产品矩阵的联合策略，重新定义多发性骨髓瘤的治疗模式，目的是让后来者无路可走。
本质上，这也是亚盛医药在血液瘤领域的布局思路，即通过一系列的产品布局，达到建立深厚护城河的目的。
除了耐立克、APG-2575，亚盛医药在血液瘤领域的另一个重要布局，是MDM2-p53抑制剂APG-115。
几乎所有癌细胞中，都均存在MDM2-p53通路的异常，包括p53突变和MDM2过表达，导致p53抑癌活性丧失。因此，利用小分子抑制剂阻断MDM2-p53之间的蛋白-蛋白相互作用，是一种有前景的癌症治疗策略。
APG-115的加入，将会提升亚盛医药血液瘤布局的综合实力。
一方面，APG-115可以与Bcl-2抑制剂联合使用，达到合成致死的效应，为各种血液瘤带来Chemo-free无限利用的空间。
另一方面，APG-115也会成为亚盛医药儿童创新药开发的敲门砖之一。“中国对儿童药的创新药的开发也非常重视，所以我们希望能够用APG-115推动儿童新药的研发。”在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”，亚盛医药首席医学官翟一帆博士如是表示。
目前，APG-115已获得2项FDA儿童罕见病资格认定，适应症分别为治疗儿童神经母细胞瘤，以及儿童视网膜母细胞瘤。
除此之外，亚盛医药还在积极推进新管线的研发。例如，公司的EED抑制剂APG-5918，在针对慢性肾病或化疗造成的贫血方面，已展现了积极的治疗潜力，并且在实体瘤和血液肿瘤方面也具有广阔的临床应用前景。
显而易见，随着APG-115等多个管线的推进，亚盛医药在血液瘤市场的站位也会不断前移。
对于国内药企来说，强生、亚盛医药的选择未尝不是一个启示。
在生物制药领域，面对残酷冷漠的丛林法则，如何找到自己的生存之道，是每一家药企需要思考的问题。
如今，血液瘤领域领域的布局思路日渐清晰，那就是 “生态耦合”的打法。谁能构建起更有竞争力的组合，谁就可以把竞争者拒之门外。
