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从被放弃的「分子」,到创收百亿

一个被放弃的分子,在艾尔建手里起死回生;一款“短命”的产品,也有可能继续逆袭。

无论是big parma还是biotech,砸钱做研发是每家药企都必须会做的事,但其中的先后次序、轻重缓急,是一门学问。

在创新药领域,前期数据亮眼,后期翻车的故事屡见不鲜;而如何通过一系列运作,将一手烂牌打好的故事,也不少见。

艾尔建眼科药物ALPHAGAN研发迭代的故事,可能是关于后者*的诠释之一。

众所周知,创新药的竞争,本质是专利竞争。专利保护了相应的分子结构(化学药)或是氨基酸序列结构(生物药),使得其他药企在专利保护期内不能仿制,从而获得高额回报。

而ALPHAGAN上市之初,溴莫尼定的核心化合物专利已经到期,仅有5年的新化合物实体独占期。一款如此“短命”的产品,显然与艾尔建10年的投入,不成正比。

但是,医学的未来是没有剧本的。

一个被放弃的分子,在艾尔建手里起死回生;一款“短命”的产品,也有可能继续逆袭。

产品上市之后,艾尔建又通过10余年的持续研发、四次产品迭代以及一系列的专利布局,将ALPHAGAN发展成其眼科药物当家花旦:

在上市20年后,依旧能为艾尔建贡献5亿美元的销售额,2016年至今累计创收就已超百亿人民币。

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一个被放弃的分子

ALPHAGAN的故事,要从上世纪60年代说起。Warner-Lambert(后被辉瑞收购)开发了一种新的肾上腺素α2-受体激动剂,溴莫尼定,并对它在治疗高血压类疾病方面的效果寄以厚望。

肾上腺素受体分为α受体和β受体,α受体又分为α1受体和α2受体。其中,α2受体广泛存在于神经突触前膜,兴奋时可反馈性减少去甲肾上腺素的释放,起到与肾上腺素受体抑制剂相同的作用。但在后续10多年的实验研究中,溴莫尼定的表现总是令人失望。

屡屡受挫的Warner-Lambert,在1985年前后决定放弃这个项目,以发表文章、公布实验结果的方式,为溴莫尼定画上一个句号。

在这一文章中,被公开的还包括溴莫尼定可用于治疗眼部疾病的潜在可能。

靠滴眼液起家的艾尔建,当时正在寻找能用于治疗青光眼的新化合物。眼内压升高是青光眼的主要症状,艾尔建的科学家看到Warner-Lambert发表的文章后,非常兴奋,认为溴莫尼定也许能够作为降低眼内压的滴眼药来局部使用。

一直以来,对于青光眼的治疗主要是以降眼压为主,使视神经免受进一步损害。眼内的一些受体和酶是青光眼药物的作用对象,如肾上腺素受体、胆碱受体等。

其中,肾上腺素受体在眼内分布广泛,存在于角膜、虹膜、泪腺等组织中。溴莫尼定作为选择性α2受体激动药,通过兴奋突触前α2受体,负反馈引起肾上腺素释放减少,能够抑制房水的生成和增加葡萄膜、巩膜外流,进而达到降眼压效果。

尽管当时溴莫尼定的化合物专利保护期已经过半,但可能是出于对该化合物成药性的信心,艾尔建首先做的事情就是从Warner-Lambert手中购得专利独占许可权。

但是,尽管有Warner-Lambert先前的研究基础,艾尔建仍然用了近10年的时间,才开发出一种眼用制剂ALPHAGAN,其中包含0.2%的酒石酸溴莫尼定作为活性成分。1996年9月,FDA批准ALPHAGAN作为滴眼液用于治疗青光眼。

就这样,一个被放弃的分子,在艾尔建手里起死回生。但艾尔建却高兴不起来,因为溴莫尼定的化合物专利早在3年前,也就是1993年就已经过期。

也就是说,ALPHAGAN上市之初,是一个没有专利保护的新药,其新手保护期只有新化合物实体(NCE)的5年独占期。在ALPHAGAN获批的5年内,FDA不能接受他人针对同个药物活性成分(即酒石酸溴莫尼定)的报批申请。

但5年的市场独占期,对于艾尔建投入的时间与财力来说,显得过于微不足道。在这一背景下,艾尔建开启了一场关于产品迭代的自救及专利大作战。

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一场教科书式的自救

任何一款新药都不可能是*的,都是不断寻找疗效与安全性的平衡。

面对ALPHAGAN的困境,艾尔建决定继续投入研究,在仿制药进入之前,对ALPHAGAN进行迭代升级,与此同时,寻求有效的专利保护。

由此,一场长达10年的产品迭代研究开始了。

在*代ALPHAGAN中,一个不可忽视的问题在于,部分患者会对药物产生过敏反应。于是,艾尔建的第二代ALPHAGAN针对的便是这一痛点。

2001年,改进后的第二代产品ALPHAGAN-P(0.15%)获得FDA批准上市。

表面看,其与*代产品相比,只是将活性成分酒石酸溴莫尼定的浓度,从0.2%降低至0.15%,但实际上,并非如此简单。

二代产品使用羧甲基纤维素作为增溶剂来替代环糊精,并使用了一种新型防腐剂,稳定性二氧化氯。相比*代产品,配方的改变,使得两代产品治疗效果相当,但ALPHAGAN-P(0.15%)却显著减轻了过敏的副作用。也正因此,ALPHAGAN-P(0.15%)一经上市并大卖,在上市后的2年时间里几乎占领了全部市场。

更重要的是,艾尔建围绕ALPHAGAN-P(0.15%)进行了一系列的专利布局。基于后续的研究,艾尔建还递交了两个针对新用途的专利申请,分别涉及用溴莫尼定来保护视神经,以及用溴莫尼定来保护神经系统的用途和方法。

而由于没有核心专利的保护,仿制药企早早便盯上了ALPHAGAN。2001年,有两家仿制药企,在ALPHAGAN独占期到期前一年就提交了ANDA申请,希望仿制ALPHAGAN。

两年后,艾尔建在专利诉讼中败了下来,*代ALPHAGAN的仿制药获批上市,但销售惨淡,因为艾尔建推出了更成功的二代产品。

尽管二代产品商业化大获成功,2005年销售额已超3.5亿美元,也有了系列专利保护,但艾尔建并没有停下ALPHAGAN的迭代研究。艾尔建将酒石酸溴莫尼定的浓度进一步降低至0.1%,并于2005年获批上市。

围绕第三代产品ALPHAGAN-P(0.1%),艾尔建同样进行了一系列新专利申请。比如新专利之一,保护的是一种降低眼内压的水溶性眼用组合物,即三代产品ALPHAGAN-P如何在实现活性成分含量降至0.1%,疗效维持不变的同时,副作用大大降低。

继二代、三代产品的迭代升级,艾尔建还开发了包含溴莫尼定和噻吗洛尔两种活性成分的组合产品,这也可以看作是艾尔建围绕ALPHAGAN开发的第四代产品COMBIGAN(0.2%/0.5%),2007年获得FDA批准上市。

这一次,艾尔建同样布局了多件专利,包括组合物本身及用药剂量等。

新产品的推出和商业成功,不可避免地带来了新的挑战。但艾尔建通过其专利布局,扛住了山德士等仿制药企的一次次进攻。ALPHAGAN/COMBIGAN也由此成为艾尔建的眼科当家花旦。

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来自艾尔建的启示

回看ALPHAGAN的发展历程,科学家的工作尤为重要,首先要想到把一个失败的抗高血压药物拿来治疗青光眼,之后再开发出意料不到的剂量和各个组合物。

与此同时,药企如何通过专利保护,*化自己的药物价值也颇为重要。

1996年至2007年,11年间,ALPHAGAN/COMBIGAN逐渐发展壮大成为一个包括多款热销药品的眼科药物组合,且拥有20多件专利。

也正因此,虽然错失核心化合物专利的保护,但艾尔建从组合物、配方、用药剂量等多个角度,对溴莫尼定系列产品设置了层层外围专利保护,经受住了一次次专利挑战和诉讼的考验。

在上市20年后,依旧能为艾尔建贡献5亿美元的销售额。根据财报,2016年至今销售额接近40亿美元,一直是艾尔建的第二大眼科药品。

在这个过程中,甚至不能放过任何对自己有利的条款,哪怕看上去作用并不大。比如,在*代ALPHAGAN产品最初获批上市时,艾尔建还在NCE独占期基础之上,获得了儿科用药(PED)独占期,现有独占权期延长6个月。由此,将ALPHAGAN的NCE独占期延长至5.5年。

看似仅仅半年的时间,也为艾尔建二代产品的推出赢得了宝贵的时间。这也提醒药企,钻研创新研发的同时,还要充分利用多项专利权以及专利权与非专利独占期的多重保护。

实际上,艾尔建与ALPHAGAN的故事,更是体现了创新的重要性。而这种创新,不单单是从0到1的突破性创新,还要持续自我迭代,永远*对手一步。

福泰制药贵为千亿美金的Biopharma背后,本质也是其在历经失败之后,抓住囊性纤维化机会,疯狂迭代产品,革自己的命。

作为囊性纤维化治疗领域的拓荒者,福泰制药同时也是颠覆者。*治疗药物Kalydeco的成功后,其并没有止步于此,而是不断进行迭代,以保证更多更具竞争力的产品不断脱颖而出,疗效提升的同时,患者覆盖范围也不断扩大。

无论是福泰制药这一千亿Biopharma的养成秘诀,还是艾尔建与ALPHAGAN的逆袭故事,都可以概括为一句话,在被别人颠覆前,先颠覆自己。

这也体现了创新药研发的艰辛,即使经历九死一生成功上市,也不能一劳永逸地坐享收益,而是必须不断突破和持续创新。

当然,ALPHAGAN的故事,也充分展现了创新的学问之精深。即使最初上市的产品没有任何专利保护,但后续进行积极的产品生命周期管理,加快产品迭代的步伐,辅以一系列新专利布局,也有可能将原本“短命”的产品变成称霸多年的销售明星。

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