近日，斯坦福大学医学院Tony Wyss-Coray团队研究发现，阿尔茨海默病的根本原因可能是脑细胞中的脂肪堆积。团队表示，脂质加工运输相关基因——APOE，尤其是APOE4，与阿尔茨海默病的小胶质细胞中脂滴异常积累密切相关，这一发现可能为阿尔茨海默病的预防和治疗开辟了全新道路。
目前这该研究已于2024年3月13日，以APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia为题，发表在《Nature》杂志上。
▲ 论文截图（图源：Nature）
#01
LDAM研究的延续
其实Tony Wyss-Coray团队这项颠覆性的发现早就有迹可循。
在2020年，团队曾在小鼠和人的脑中发现，随着大脑的衰老，小胶质细胞中脂滴显著堆积。他们将这些细胞命名为脂滴聚集的小胶质细胞（lipid-droplet-accumulating microglia，后简称：LDAM）。而这些LDAM存在吞噬功能缺陷，产生高水平活性氧，并分泌促炎细胞因子。另外，LDAM的RNA测序分析揭示了一个由先天炎症驱动的转录谱，与以前报道的小胶质细胞状态不同。
在当时，Tony Wyss-Coray教授便提出：LDAM可能导致了年龄相关和遗传形式的神经退行性变。而2024年发布的研究结果，便是这项研究的延续。
▲ 论文截图（图源：Nature）
另外，伦敦大学学院Dylan Williams团队的一项研究也可从侧面验证Tony Wyss-Coray团队的研究结果。
Dylan Williams团队曾研究记录了人们携带的APOE变体，并追踪了他们的健康记录。他们发现，携带一份或两份其他基因变体的人患阿尔茨海默病的可能性几乎是携带两份APOE2基因变体的四倍。
#02
凭借三大主流学说，已有AD药物获批
阿尔茨海默病的发病机制如今众说纷纭，目前主流说法主要有三种，分别是Aβ级联学说、Tau蛋白异常磷酸化学说、胆碱能学说。
1、Aβ级联学说
Aβ级联说法是目前认可度最高的一种假说。在1991年。约翰·哈迪和大卫·奥尔索普提出，大脑皮层细胞外的Aβ（β淀粉样蛋白）是构成阿尔茨海默病患者脑内老年斑的核心成分，其沉积是患者发病的中心环节。
在2023年，FDA首次批准了阿尔茨海默病（AD）新药Leqembi（通用名：Lecanemab）上市。据悉，该药物是通过减少大脑中聚集的Aβ发挥疗效。作为全球*针对AD病因的突破性靶向药物，Lecanemab为靶向Aβ同类AD疾病调修药物的研发做做出示范。
在2024年1月，该药物获国家药品监督管理局（NMPA）批准正式进入中国，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。
2、Tau蛋白异常磷酸化学说
1993年美国杜克大学神经科学家沃伦·斯崔特马特团队提出了Tau蛋白异常修饰假说。团队认为，Tau蛋白异常形成神经纤维缠结，从而引发AD。由于Aβ和Tau蛋白之间存在一定的相关性，因为科研界认为这两种分子机制共同介导了AD的病程。
目前尚未有以Tau蛋白为靶点的AD药物获批，但仍有许多企业朝着这一靶点发起冲锋。
2023年4月，Takeda与Treventis达成一项*许可协议，Treventis将获得高达3.725亿美元的研究资金，以进一步研究、开发和商业化靶向tau蛋白的小分子药物，用于阿尔茨海默病(AD)。此外，截至2023年4月，还有20余种Tau蛋白靶向药物正在进行临床实验。
3、胆碱能学说
胆碱能学说是最早试图解释AD发病机制的学说。在1971年，多伊奇通过动物试验发现，胆碱能系统与记忆的形成和储存有关，此后经过其他学者的完善，提出胆碱能损伤或导致患者记忆及认知功能损伤，也就是AD的行为表象。
以此学说为基础，获批的AD药物数量最多。在1994年，唐希灿院士团队便研发出了可逆性胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，用于治疗、延缓AD。
另外，截至2022年,FDA已经获批了多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等六种以乙酰胆碱酯酶抑制为作用机制的AD药物。但从临床结果来看，这类药物仅起到延缓疾病发生的作用，对阿尔茨海默症的治疗效果很有限。
#03
AD药物研发屡战屡败，
大药企依然持续投入
除了卫材、渤健以外，礼来、罗氏等大药企也并没有放松对AD药物的研发。
在2023年，礼来研发的AD治疗药物donanemab宣布进入第三期临床。从作用机制来看，Donanemab和Leqembi都通过清除Aβ斑块起治疗作用。礼来还于2023年7月、10月分别向FDA和NMPA提交了Donanemab的上市申请，该药物或成为继Lecanemab之后新一代获批药物。
此外，礼来还在研发下一代 Aβ 单抗 LY3372993，靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样β肽第3个氨基酸的焦谷氨酸修饰，目前已经进入临床阶段。
相较礼来，罗氏研发AD药物的道路并不那么顺利。2024年，在临床实验屡次受挫的罗氏，宣布停止抗β淀粉样蛋白单抗药物crenezumab和靶向Tau蛋白的单抗药物semorinemab的开发。
但罗氏依旧保留了Aβ靶向的Trontinemab管线，根据罗氏报告，Trontinemab对于降低淀粉样蛋白水平的速度要更快于Biogen。
此外，国内药企也在AD药物研发上有所布局。在2023年3月，恒瑞医药宣布，抗Aβ单克隆抗体SHR-1707在中国科学技术大学附属*医院完成了首例患者入组及给药。据悉，这是国内*款完全自主开发的抗淀粉样蛋白的抗体。
关于AD发病机制除了这三类主流学说以外，神经炎症反应、谷氨酸系统异常兴奋、线粒体功能紊乱等诸多对AD发病机制的解释，科研人员也在努力的探索之中。只有更全面地理解阿尔茨海默病的发病机制，才能寻找有效的预防和治疗方法。
