尽管Genmab全资收购普方生物的热度已过，但个中蕴含的深度和价值依然值得回味，这可能也给我们思考“谁是下一个引进/收购对象”带来启示。
在Genmab收购普方生物的投资者会议中，Genmab强调了收购普方生物带来的协同性，重点聚焦在三个方向：潜在同类*的FRα ADC、亲水性Linker技术及双方平台的强强联合。
FRα ADC这个赛道，价值已经在艾伯维耗资超百亿美元收购ImmunoGen就得以体现，一个潜在同类*分子的价值毋庸赘叙。
从Genmab与普方生物的协同性看，Genmab拥有极强的抗体平台技术，首先抗体决定了ADC对目标靶点的亲和力与内吞效率；其次，ADC的安全性在新一代药物中备受关注，这意味着更宽的治疗窗口和用药时长，亲水性Linker这一零部件是目前第三代ADC研发应用的趋势（普方生物的平台展现出*潜力），可使得ADC在血液中有更好的稳定性；最后，药物的有效性也被重点关注，有效载荷数量以及脱靶率也是一个值得平衡的因素。
虽然Genmab在宣布收购后股价并未有所反应，但无疑这是一笔不错的并购交易，同时也让我们看到了二线头部药企想要再进一步的思考和动作。
01
同类*的ADC
过往的事实证明，大热的靶点只要能够真正做出潜在“同类*”的早期数据，照样拥有“卖个好价钱”的机会。
对于妇科肿瘤而言，FRα这个靶点机会颇多。
FRα在成年人大部分健康组织较低，而FRα在卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌等多种癌症中高表达。尤其在卵巢癌中，90%的肿瘤组织存在FRα高表达。
以卵巢癌为例，该癌种极易复发，即便经手术、化疗初治后，3年复发率仍高达70%左右，复发类型包括铂敏感复发、铂耐药复发，缺乏有效治疗手段，预后较差。
Elahere作为全球进度最快的FRα ADC，以压倒性的优势在对照化疗的三期注册临床胜出，并成为*在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期改善的疗法；但其缺点无法掩盖：1）Elahere只对FRα高表达的患者有效（占据卵巢癌人群的35-40%），在患者更广阔的FRα中低表达类型中效果有限；2）Elahere眼毒性较高，包括视力损害、角膜病变、干眼、畏光、眼痛和葡萄膜炎等，曾有一名临床患者因视力障碍而终止治疗。
普方生物的Rina-S是全新一代的FRα ADC，由人FRα单抗、新型亲水性载荷连接子sesutecan和拓扑异构酶1抑制剂依喜替康组成。
让人眼前一亮的是，基于普方生物亲水性型连接子Sesutecan改善了依喜替康的疏水性，使得其拥有高度均一抗体载荷比为8（DAR8，Elahere的DAR为3.4），同时也展现出了优于Elahere的疗效及安全性潜力。
在Rina-S的已有数据中，Elahere存在的问题都有被解决的趋势：
1）安全性层面，Rina-S总体耐受性良好，迄今为止没有ILD或肺炎、输液
相关反应、眼毒性等副作用，大多数TARE事件为1级或2级，最常见副作用为中性粒细胞减少症和血小板减少症；
2）不存在FRα中低表达患者群体局限性，Rina-S在SITC 2023公布的早期临床数据显示：在所有FRα表达水平的患者中均观察到了抗肿瘤活性，在FRα表达水平>1%的12名卵巢癌和子宫内膜癌可肿评患者中，ORR达到67%。
3）更好的疗效，数据显示：一名之前接受过Elahere治疗的卵巢癌患者，在接受Rina-S两次给药后获得了完全缓解（CR）。
可以看出，普方生物的ADC技术平台能够使旗下ADC分子具备更宽治疗窗、平滑安全性和高抗体载荷比的特性，相信这是获得Genmab青睐和创造出潜在同类*的FRα ADC核心原因。
02
亲水型Linker的应用趋势
在Genmab投资者会议上，公司管理层多次提到普方生物的亲水型Linker，该类连接子已经成为第三代ADC的应用趋势。
在普方生物被收购之前，也有海外的以亲水型Linker为特色的技术平台ADC Biotech公司Mablink被MNC礼来所收购。Mablink拥有专利亲水性药物连接子技术PSARLink™，亲水性聚糖Linker可以将DAR值提高至8，可以在提升ADC疗效的同时*限度地降低毒性。
Linker对于ADC整体的重要性毋庸置疑，一个好的Linker不仅需要好的稳定性（保证ADC可在血液循环系统中正常运输，不会过快裂解，恰如其分的在肿瘤补位裂解），同时还需要有在肿瘤组织快速释放，而且Linker需要与payload“进行合理的搭配配合”避免ADC复合物的积累（如疏水性Linker与疏水性Payload会促进复合物累积）。
经历了前两代ADC的问题后（*代有效载荷效力弱、连接子不够稳定，第二代DAR不均一、ADC复合物聚集影响疗效安全性等），第三代ADC需要具备更低的毒性、更好的抗癌活性和更高的稳定性才具备竞争力，Linker在其中起到的关键作用。
为什么部分新一代ADC玩家们都热衷于亲水型Linker技术？
亲水型Linker的优点在于：1） 可在血液循环系统中保持极高稳定性；2） 能够在目标组织中高效释放payload；3）具有一定亲水性，避免ADC聚集体的产生；
目前关于亲水型Linker的改造，全球ADC药企都在积极地研发，引入增加PEG基团（聚乙二醇）来提高Linker的亲水性是当前较为常见的方式。另外，前述提到被礼来收购的Mablink和国内的普众发采用聚肌氨酸增加水溶性的linker，聚肌氨酸被市场认为是是能够替代PEG的无免疫原性材料，亲水性高于PEG。
不过，Mablink目前最快的FRα ADC管线MBK-103（DAR为8）尚未进入临床阶段，临床前数据中不仅能够在血液系统中保持稳定，不同FRa表达水平的肿瘤都有显著抑制效果，期待未来的临床数据。
03
国内部分采用亲水型Linker的ADC
国内除了普方生物之外，还有哪些ADC玩家采用了亲水性的Linker？这些分子或许可以期待未来的临床疗效，或成为巨头药企引入或收购的对象。
百济神州尽管错失了ADC赛道的先机，但在其最新公布的ADC专利看到了一些前沿的东西。其ADC平台主要围绕*三共技术平台中毒素和Linker进行改造优化，以当中的B7H3 ADC管线为例，其采用了亲水型Linker（引入一个亲水性基团），DAR为8，Payload为改造后的依喜替康类似物。
百奥泰汲取了初代ADC平台的失败教训，在第二代ADC平台对于Linker-Payload方面进行了大规模的优化。除了将毒素更换外（美登素衍生物换为拓扑异构酶I抑制剂），重点的改造是将PEG基团引入分支Linker进行修饰，以提升ADC在血液中的稳定性，同时旨在增加分子体积以提升药物的半衰期。
基于第二代ADC平台，百奥泰迅速将5款管线推进至临床，靶点包括FRα、Trop2、B7H3、Nectin4和HER2等。
（百奥泰WO2023061457专利技术介绍 图源：医药速览）
以上只是部分公开了专利的上市公司ADC平台，还有较多ADC一级玩家正在研发或应用亲水型Linker，后续继续跟踪与品味。
结语：当然了，ADC是一个整体，抗体、偶联方式、Linker、Payload任何一个“零部件”不对都会使得药物的疗效及安全性大打折扣，本文仅对目前已被收购ADC技术平台的特点进行一些总结与展望。
不过，未来可能被引入或收购的ADC，说不定就蕴藏其中。
