最近，在“减肥神药”司美格鲁肽之后，一款新的降糖药“替尔泊肽”，逐渐吸引了大众的目光。据称这款新药的减重效果更好，有临床研究称该药72周平均减重48斤。
过去两年中，司美格鲁肽非常火爆，它是马斯克减肥的秘密法宝，也被英国前首相约翰逊，以及众多明星、网红在各类社交媒体上“带货”，以至于被美国FDA列为紧缺药品名单。
但新晋“减肥神药”替尔泊肽，有可能改变这一局面。替尔泊肽背后是另一家药企巨头礼来，相比于单靶点的司美格鲁肽，礼来直接采用了更近一步的双靶点（GLP-1R/GIPR）。
而加速开发替尔泊肽的决定，也改变了礼来的命运。替尔泊肽用于治疗2型糖尿病的版本Mounjaro和减肥药版本Zepbound分别于2022年和2023年在美上市。去年这两款产品共创造营收50多亿美元，并有望与竞争对手诺和诺德具有类似效果的药物司美格鲁肽一起，跻身史上最畅销药品之列。礼来的估值也随之大涨，接近8500亿美元，成为全球市值最高的药企。
一个月前，礼来中国宣布替尔泊肽注射液，获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，入华指日可待。今天这篇文章，我们就来关注一下这款“新晋减肥神药”，看看它与司美格鲁肽相比，效果如何？礼来在今年有着150%的涨幅，而如果从2023年开始计算的话，涨幅高达250%，在研发替尔泊肽背后，礼来做了哪些改变？Enjoy：
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司美格鲁肽和替尔泊肽，谁减重更强？
与司美格鲁肽这样的单靶点GLP-1激动剂药物相比，替尔泊肽可以同时激动GLP-1和GIP受体，理论上能更好地控制血糖和体重。在临床试验中，得出了目前GLP-1类药物非头对头临床中，疗效*的减重数据。
替尔泊肽的双靶点作用机制
根据一项针对替尔泊肽的临床研究发现，不同剂量（5mg、10mg、15mg）的替尔泊肽均可显著、持续地减轻肥胖患者体重，最高剂量组72周平均减重48斤。该研究于2022年6月4日，由耶鲁大学医学院的研究人员发表在《新英格兰医学杂志》上。
而根据针对司美格鲁肽，《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布过STEP 3a期临床试验结果，该项目涉及4500例无2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，接受司美格鲁肽治疗的肥胖症患者，在68周内平均体重减轻17%（16.8kg），试验显示安全且耐受性良好。
当然，更精准的对比是做二者的头对头临床试验。这个实验正在进行中，预计将于2024年底结束。
如果用更科学的说法来说，首先从靶点角度来看，司美格鲁肽是单靶点，就是GLP-1，GLP-1是在进食后由小肠分泌的一种神经内分泌激素，具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的作用，并延缓胃排空、增加饱腹感并减少食物摄入。
而替尔泊肽的双靶点，在于加了GIP，GIP是由42个氨基酸组成的多肽，通过GIP受体（GIPR）发挥其作用，GIPR表达广泛，表达部位包括但不限于胰、胃、骨、小肠、脂肪组织、肺和中枢神经系统的多个区域，GIP最明确的作用是在胰腺中，以葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌，同时它还能调节葡萄糖浓度依赖，不会让血糖降得太低。因为如果先是高血糖，在用了大剂量之后可能会变成低血糖，但GIP不会导致低血糖。
研究发现GIP和GLP-1有相互协同的作用，这就令双靶点的替尔泊肽更为有效。
在未来，以GLP-1为中心，还会有各种各样的变种出现。比如同样是GLP-1，可能某家是改动了第8位氨基酸，还是第26位的、第34位的，是置换氨基酸，还是加了某条蛋白链，不同组合出来的效果是不一样的。以及礼来还在研究更新的三靶点，已经有不错的临床数据，Retatrutide（雷塔鲁肽，或译为瑞他鲁肽），三个靶点是GLP-1/GIP/Glucagon。
其次，从副作用角度来看，替尔泊肽的主要不良反应是恶心、呕吐、腹泻等等，与司美格鲁肽类似。但有些使用者称其副作用相对严重一些，可能是因为替尔泊肽的起始剂量就偏大。
但相比于以往减肥药物更为严重的副作用，GLP-1类药物相对小很多。比如曾经很流行的肠胃脂肪阻断剂，例如非常有名的奥利司他，通过抑制胃肠道的脂肪酶，阻止甘油三酯分解，减少人体吸收食物中的脂肪，直接排到体外。奥利司他会给生活带来诸多不便，由于脂肪不消化，甘油三酯会被直接排泄出去，而人体的括约肌是控制不住这种油类物质，所以会“无法自控的肛门排油”，因此需要垫纸尿裤，否则……
再比如神经类药物，通过刺激交感神经来抑制食欲，其副作用也很大。比如芬特明和芬氟拉明组成的减肥药“芬芬”曾经风靡全球，直到有将近三分之一的人出现了心脏瓣膜损伤，甚至有不少死亡案例，最终被勒令退市。还有安非拉酮，是一种食欲抑制剂，让你产生饱食感而控制食欲，但它同时是一类管制精神药物，具有成瘾性。相比之下，GLP-1类“减肥神药”的副作用，可以说非常“轻”了。
GLP-1类药物的减肥原理：GLP-1由回肠中的内分泌细胞产生，有助于控制食欲和饱腹感。司美格鲁肽可以模仿 GLP-1 的作用，减缓胃排空，通过中枢抑制食欲，降低血糖，以达到显著减重的效果
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在研发替尔泊肽背后，礼来做了哪些改变？
要想成功研发一款具有革命性的药物，背后需要做出很多改变。
在2017年，礼来正陷入专利失利和药物研发失败的低谷。曾被礼来寄予厚望的一种实验性阿尔茨海默病药物，三期试验失败，以及之前几款治疗心脏病、精神分裂症、抑郁症的试验性药物，在规模庞大且花费不菲的临床试验中接连触礁，给礼来带来了很大的打击。
随后，礼来将对未来的赌注，押在了糖尿病疗法上。一个世纪以前，礼来从多伦多大学获得专利许可，继而成为*家销售胰岛素的公司。2017年，礼来开始大幅投资于一个前景广阔的新类别：胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），因为研究人员逐渐意识到的，此类药物还可以通过抑制食欲来帮助人们减重。
但当时这是一个“首先要革自己命”的决定。因为如果替尔泊肽成功，那势必会蚕食礼来旗下另一款糖尿病药物Trulicity的市场份额，该药在当时的销售额相当可观。
更复杂的是，这还涉及到对整个公司策略层面的变革。以往，礼来一心只想保护能给它带来巨大利润的现有药品专营权，在专利保护期结束前尽量把销售额做大，然后用那些与迭代对象并无太大差别的新产品，去进一步刺激销售。然而要想创新，礼来需要放弃这些做法。
这样的痛苦礼来必须忍受，CEO戴文睿下定决心，这是一场不能输的竞赛。因为竞争对手诺和诺德，已经抢占先机。当时诺和诺德的糖尿病药物诺和泰（司美格鲁肽的药品名）已然上市，针对其主要成分的减重临床测试正在进行中。如果司美格鲁肽大获成功，而礼来手里只有旧药物，那么后果不堪设想。
在美国的药品领域，先发优势非常重要。要理解这一点，我们不得不简单描述一下美国的药品政策。美国是全球*一个药物自由定价的国家，药企自由定价不受政府干预，目的是为了保护医药行业的创新，只有让创新者得到*的奖励，才能有更优秀的人才去发明新药。
但是从患者端考虑，为了防止创新药物的标价过高，则设计了美国独有的PBM药品福利管理机构，这是美国医药返利体系的核心环节。PBM通过与药厂的协商议价，确定药物标价和返款比例，这些返款会在一定程度上降低患者和保险公司支付的实际金额，虽然药物标价依然很高。
例如，根据KFF针对司美格鲁肽和替尔泊肽，每月按疗程注射并维持的治疗费用测算，司美格鲁肽（降糖药Ozempic）与口服司美格鲁肽（Rybelsus）标价均为936美元/月，司美格鲁肽（减肥药Wegovy）标价为1349美元/月，替尔泊肽（Mounjaro）标价为1023美元/月，两种药品（4个剂型）在美标价显著高于其他国家，价格差异约5~10倍。
虽然标价很高，但这4款核心GLP-1药物的返点比例高达48-79%，这就是与PBM公司谈判的结果。其中，礼来的替尔泊肽返点比例最高，高达79%，主要原因就在于其晚于司美格鲁肽上市，适应症先布局糖尿病后布局减重，与众多糖尿病治疗药物形成激烈竞争，因此采取高标价但高返点比例的策略抢占市场。
相反，司美格鲁肽由于上市较早、疗效不错，已充分抢占市场份额，其Ozempic返点比例略低于替尔泊肽（69%）；同时，口服司美格鲁肽Rybelsus由于用药便捷性大幅提升，市场需求旺盛，返点比例进一步下降（64%），但依然要比减重适应症剂型Wegovy高很多（48%）。
为了加快研发速度，礼来抛弃了一些惯常做法，比如等待好几个委员会审批后再推进药物开发。以前，礼来在推进一种前景看好的候选药物时，每一次建议都要接受一个又一个内部委员会的反复审核。每推进一步，都要反复评估之前的决定。据礼来的一位研发高管在接受WSJ采访时说，这些委员会原本是为了确保审核过程缜密无误，但现实中却成了一道关卡，将那些大胆的想法排挤了出去。
以及无视那些反对的声音，有些人认为替尔泊肽会与一款已经很畅销的产品形成竞争之势，而这款产品利润丰厚，且还剩数年才过专利保护期。
最终，替尔泊肽比原计划提前两年在药房上架。礼来CEO戴文睿甚至直言：“我非常肯定，在我职业生涯的后期阶段，我再也不会研究比替尔泊肽还重要的药物了，我为此深感自豪。”
对于像替尔泊肽这样的药物来说，扩展适应症的过程，就是一款药物获得更大发展空间的过程。一般来说，如果能将适应症从治疗糖尿病，扩展到减重领域，成为“减肥神药”，就意味着大大扩展了市场空间，诺和诺德和礼来都是基于这个逻辑而获得了市值暴涨。礼来甚至在与沃尔玛接洽，以期让消费者可以在沃尔玛药房，凭处方购买GLP-1药物。
“我们每做一个项目，都会看看竞争对手做了什么，看看谁做得最快，然后制定一个更快的目标。”礼来首席科学及医疗官丹尼尔·斯科夫隆斯基在接受WSJ采访时说，“速度成为了激励我们的头号因素，但做到这一点很难，因为它涉及企业文化的转变。”
2021年，诺和诺德带着司美格鲁肽，打响了GLP-1入华的*枪。而在6月25日，诺和诺德刚刚获批了司美格鲁肽用于超重和肥胖症患者，正式打开减肥适应症。
而2023年，在尚未获批减肥适应症的情况下（指在政策上，该药还不能用于减肥），诺和诺德在大中华地区的每周注射剂销售额就实现翻番，达到了6.98亿美元。在获批了减重适应症之后，想必还会有更高的销售增长，这也使诺和诺德的股价创了新高。
至此，司美格鲁肽已经很好地向市场讲述了一个，如何用减肥药打开百亿市场的故事。
而一个月前，礼来的替尔泊肽获批上市，批准了糖尿病适应症，用于改善成年人2型糖尿病患者的血糖，减重适应症仍在等待批准中，这是诺和诺德司美格鲁肽走过的道路。
预计很快，占据了GLP-1约90%市场份额的两款“减肥神药”，终将狭路相逢。失去了先发优势的替尔泊肽，作为“升级版”减肥神药，能否在中国市场打破司美格鲁肽的霸主地位，拭目以待。
References
1、WSJ：The ‘King Kong’ of Weight-Loss Drugs Is Coming
2、WSJ：Lilly’s Weight-Loss Drug Is a Huge Hit. Its CEO Wants to Replace It ASAP.
3、中邮证券：GLP-1RA开启降糖减重治疗新周期，创新驱动引领全产业链高景气发展
4、国海证券：减重药深度报告：GLP-1为最热靶点，渗透率和适应症空间广阔
5、天风证券：多肽药物及产业链－推陈出新，未来可期
6、民生证券：GLP－1药物蓬勃发展，产业链机遇全景梳理
