患者依从性被药物研发厂商放到愈来愈重要的位置，这一考量现正在加速药物迭代。
糖尿病DPP4小分子抑制剂口服药物，从*代维格列汀的一天服用两次到武田的曲格列汀一周一次，再到海思科的考格列汀两周服用一次。
高血脂症治疗药物，从小分子他汀类药物一天一次，到大分子PCSK9抗体2-4周注射一次，再到小核酸药物6个月注射一次。
不局限于代谢领域，自免领域药物的迭代也在加速。大热靶点IL-4Rα的度普利尤单抗以良好有效性、安全性和两周注射一次的便捷性，冲击全球药品前三的宝座，但后续3个月乃至6个月注射一次的长效抗体已经在验证性临床的路上。
药物革命来得迅速而凶猛，尤其是不致命的慢病领域，患者对于药物的便捷性要求越来越高，口服迭代注射（如GLP-1）、静脉改良皮下、注射&口服长效化均为未来潜力巨大的药物改良研发潜力方向。
急需改良剂型不仅涵盖代谢、自免这样的慢病领域，眼科疾病领域同样迫在眉睫。
01
眼科致盲疾病注射方式急需改变
尽管我们看到，如屈光不正、白内障等眼科常见疾病均可通过非侵入式给药、手术治疗方式来得到延缓和控制，但在青光眼、黄斑变性为代表的大大小小致盲眼病中，不仅部分领域治疗用药匮乏，而且现有药物的患者依从性较低，仍然具备较大未满足的临床需求。
尤其是全球第三大致盲眼病黄斑变性（AMD），这是一种年龄高度相关性疾病（老年人致盲主要原因），全球患者近2亿人，并且其是一种不可逆的致盲性疾病，目前没有治愈方法。
目前，眼内注射抗VEGF药物作为一线治疗方案，但只能稳定病程和一定程度提升患者视功能。
湿性AMD应用抗VEGF药物治疗需要采用玻璃体腔注射的方式将药物输送到眼底（从白眼球进针，将药物注射到眼球内），这种方式必须在医院完成，首次治疗需要连续几个月到院内注射，针对中老年患者而言依从性较差，长期难以坚持。
另外，玻璃体腔注射亦可能出现眼内出血，视网膜脱离，眼内感染，继发性青光眼，晶状体医源性损伤等副作用事件。
眼内注射抗VEGF药物目前诞生了阿柏西普、雷珠单抗等重磅炸弹，注射频率均为前三个月每月一次&之后每三个月注射一次，销售峰值分别达到96.47亿美元、43亿美元。
如罗氏的双抗Vabysmo，就完全吃到了眼科药物注射长效化的“改良红利”，其TENAYA、LUCERNE两项三期研究证据显示，80%接受Vabysmo的nAMD患者能够实现每3个月或更长时间间隔的注射给药，这相比阿柏西普、雷珠单抗有着更长的注射治疗间隔，用药依从性更好。
这也促使了Vabysmo快速放量及大卖，2022年初获得FDA的监管批准，当年就实现了6.19亿美元销售额，2023年收入更是增长至27亿美元。
这便是改良迭代临床急需药物品种的魅力所在。
02
延长半衰期和改良剂型，小核酸药物先行
众多的药物研发厂商正在为提升AMD患者更长的给药间隔而努力，更有甚者要颠覆现有的玻璃体注射方式，这类选手都有共同的特点，便是小核酸技术领域的研发者。
延长药物半衰期恰恰是小核酸药物的突出优点之一，目前经稳定化修饰的小核酸药物可通过调控mRNA抑制相关蛋白的表达来实现更持久疗效、更少的给药频次。如诺华的长效降脂药Inclisiran已经可实现半年一次的给药频率，这对于大量疾病领域的治疗有着巨大临床价值。
4D Molecular Therapeutics的基因疗法4D-150率先对6个月AMD注射治疗发起挑战。
4D-150由公司定制和进化的玻璃体内载体R100和表达Afliberept（阿柏西普）和VEGF-C抑制RNAi的转基因盒组成，这种双转基因有效载荷可抑制驱动湿性AMD和DME的VEGF血管生成家族的四个成员：VEGF A、B、C和PlGF。
在今年初公布的二期PRISM研究数据显示，既往接受过治疗（过去一年接受超过6次VEGF眼内注射）、疾病活动度严重的湿性AMD患者中，高剂量组84%的患者只注射了0次或1次，63%的患者在接受治疗后的24周内无需补充注射阿柏西普；低剂量组90%的患者只注射了0次或1次，50%的患者在接受治疗后的24周内无需补充注射阿柏西普。
这意味着高剂量4D-150和低剂量4D-150分别使患者阿柏西普年注射分别减少了89%、85%。
在安全性方面，长达48周的随访评估中，接受4D-150治疗患者未观察到明显的炎症，所有患者都成功地停用了局部皮质类固醇，安全性和耐受性良好。
在湿性AMD的长效小核酸药物研发竞赛中，另一家隐隐与4D Molecular Therapeutics形成“分庭抗礼”之势的，是Biotech公司Adverum Biotechnologies。
Adverum旗下有一款Lxo-vec，其利用专有载体衣壳AAV.7m8，在专有表达盒的控制下携带阿柏西普编码序列。
今年最新公布的Lxo-vec二期LUNA试验中期数据显示，低剂量组和高剂量组湿性AMD患者每年注射抗VEGF分别平均减少94%和90%。分别有85%和68%患者在26周内没有接受补充注射。
安全性方面，初步公布的数据中总体耐受性良好，而过去公布的Lxo-vec一期长期随访数据显示：眼部不良事件（AE）均为轻度（80%）至中度（20%）。
当然，投资者也需要警惕小核酸药物作为全新治疗技术带来的临床风险，4D Molecular Therapeutics和Adverum Biotechnologies都曾经因为患者出现严重不良反应而暂停掉临床的经历，前者是4D-310基因疗法治疗法布里病心肌病的临床，后者便是Lxo-vec治疗糖尿病性视网膜病变黄斑水肿（DME）的临床。
03
非基因疗法的另辟蹊径
在非基因疗法层面，在AMD长效治疗药物领域目前取得最引人注目临床数据的管线莫过于贝达药业和Eyepoint合作的EYP-1901。
EYP-1901可以理解为一种新型给药技术Durasert ETM和药物伏罗尼布的结合，通过在眼部持续释放活性成分伏罗尼布，进而阻断所有VEGF亚型，以达到治疗AMD、延长抗VEGF注射治疗周期和提升患者依从性的目的，实际上与小核酸疗法有“异曲同工”之妙。
伏罗尼布是新一代VEGFR/血小板衍化生长因子受体（PDGFR）抑制剂，间歇地抑制VEGFR/PDGFR以达到有效抑制血管生成的作用，其片剂已在国内上市，用于治疗肾癌。
Eyepoint的新型给药技术Durasert包括一种生物可降解的基质，在玻璃体内注射给药后随着时间的推移能够实现长期药物释放，有效期可长达3年。据悉，4种美国FDA批准的产品已采用该技术，并安全地在数千名患者眼中注射给药。
2023年底，Eyepoint公布的EYP-1901治疗AMD二期临床数据（既往治疗过的湿性AMD患者）显示，在疗效上其2mg和3mg剂量组与阿柏西普对照均达到了非劣性，同时2mg和3mg剂量组分别减少了89%和85%的患者治疗负担，分别有65%和64%患者眼睛在六个月内没有服用补充剂。
在药物安全性层面，安全性与耐受性良好，未出现药物相关的眼部或全身性严重不良反应事件，试验中患者停药率约4%。
EYP-1901作为非基因疗法，在wAMD疗效、安全性和患者负担降低层面的潜力丝毫不输于基因疗法，这彰显了该款药物在设计上的“另辟蹊径”和“巨大的市场潜力”。
结语：目前看来，长效眼科药物以及长效自免、代谢类药物的聚焦研发策略是未来全球很长一段时间取得超额收益的研发路线之一，至少目前已经涌现了一批股价股价巨大正反馈的Biotech，包括Apogee、4D Molecular、Alnylam等等。
