眼周凹陷、皮肤松弛、下颌轮廓改变，短短几个月，好像忽然之间老了10岁……
这就是最近社交媒体上引起热议的“司美格鲁肽脸”（Ozempic Face），是除了胆囊炎、呕吐之外，减肥界“新宠”司美格鲁肽最让“瘦身”男女们难以接受的“副作用”。
“这种现象与肌肉和脂肪流失有关。”上海交大医学院附属新华医院内分泌科主任医师简蔚霞向虎嗅证实。
司美格鲁肽作为GLP-1（胰高糖素样肽-1）类药物，是近年来消费型药物的成功范例，68周平均减重17.4%的战绩，也令该药乃至所有GLP-1类药物都在过去三年名声大噪，科技界名人、好莱坞明星都争相“带货”。
然而，人们很快发现，司美格鲁肽减的不只是减脂肪，还在减肌肉。根据已有研究，司美格鲁肽减去的体重中，有25%到40%是肌肉，此外，对骨骼也有一定损害。
弹性蛋白是皮肤保持弹性、饱满的关键，使用GLP-1类药物后，人脸部的弹性蛋白的含量会下降，此时皮下脂肪和肌肉又大幅减少就会使其失去支撑，进而出现皱纹和皮肤松弛现象。这个过程类似老年人和肿瘤晚期患者的经历。此外，服药导致的脂肪酸流失，还会使皮肤干燥、暗淡。
GLP-1类药物大量用于减重以来，美国整容手术量都在大涨，涉及面部整容手术、腹部整形、手臂提升、大腿提升和乳房提升等。其中，面部提升手术增长最多，约为8%。甚至有多名皮肤科医生撰文，提示同行关注患者是否在使用司美格鲁肽。因为他们担心此类患者“脸垮”是用药影响，停药反弹后，填充过的面部会过于饱满。
“司美格鲁肽脸”无疑让使用者再次意识到：想走捷径得来“美丽”，可能会付出惨痛的代价。
事实上，肌肉减少的危害，还不止在容貌上，更会影响生命质量。有研究显示，瘦体重（也称为去脂体重，主要是骨骼、肌肉的质量）减少10%以上，会导致免疫力降低，导致出现溃疡、肺炎、伤口难以愈合等问题，甚至威胁生命。
而产业界和投资界则对“减脂增肌”类减重药燃起了新一轮热情。可以看到，国内相关企业来凯医药的股价，在整体低迷的情况下逆势大涨——7月9日至12日的4天内累计大涨了15%。
在“司美格鲁肽脸”频繁遭热议的背后，本土布局减重赛道企业，在GLP-1类药物“双寡头”垄断的市场格局中，成功突围的机会隐约显现。
只不过，对于后来者来说，想要以此为“踏板”在减重药市场上分到一杯羹，也并不容易。
近日来凯医药股价增长情况。来自：东方财富网
“减脂增肌”成新豪赌目标
产业界的野心，是想在减脂增肌领域，创造一个媲美GLP-1的奇迹。
根据公开报道，吕向阳早在2001年就已经开始研究Activin-ActRII信号通道了，2016年辞去知名跨国药企诺华执行总监一职、开始创办来凯医药后，他也把ActRII受体阻断药物列入了研发计划。
只是，当时他万万没想到，熟悉ActRII单抗，有一天竟然会以减重神药黄金搭档的身份又大红大紫了一把。
ActRII也就是“激活素Ⅱ型受体”，来自转化生长因子β（TGF-β）受体，有活化素A、活化素B两种。该物质主要存在于人体的脂肪和肌肉中，可以驱动脂肪的存储和肌肉的萎缩。阻断ActRII信号通路，就可以达到促进脂肪代谢和促进肌肉质量增加的作用。
该靶点早在1997年就被发现了，但是最初开发的适应症，是以癌症、肺动脉高压等危及生命的疾病为主。直到礼来在2023年7月投入19.25亿美元买下正在开发“减脂增肌”适应症的ActRII抗体药Bimagrumab，并宣布将在下半年公布“概念验证”结果（Poc，用以确认技术路线是否走得通），相关企业才重燃热情，意识到这个靶点还有更好的前途。
为了抢占ActRII领域的先机，制药企业也很舍得投入。去年礼来已经投入了19.25亿美元；同时，海外巨头阿斯利康、再生元、渤健等也在投资部署。因为与礼来达成合作，有生物科技公司很快就获得了1.7亿美元的D轮融资，其推进项目正是计划与替尔泊肽联用的促进肌肉再生的药物。
本土公司，也在入局，比如来凯医药的LAE102（ActRII抗体药）。
就在半年前，该在研药物还只是用于抗癌，但在今年一季度来凯医药宣布以此药入局减重适应症。他们同时还推出了两个ActRII抗体管线，目标也是减重市场。根据2023年年报所说，该公司将“*限度发挥靶向ActRII受体的价值”。
为此，该公司的股价还曾创下了三个交易日内大涨了100%的记录。
在中国，除了来凯医药，传统制药企业翰森制药、AI制药公司水木分子等，也都是这一赛道的“玩家”。
他们所涉及的靶点除了ActRII，还有MSTN（肌生长抑制素）、GDF15（新的食欲调控分子）、GPR75（G蛋白偶联受体75）、Fpr2（甲酰肽受体2）、APJ（一种A类G蛋白偶联受体）等。
减重药市场预计很快将突破1500亿美元。接下来，这些靶点，也将是更多药企豪赌的目标。
如何才能成下一个“GLP-1”？
而在硬币的另一面，减脂增肌药能否成为下一个现象级“爆款”，还存在争议。
大洲生物创始人兼CEO唐华东博士告诉虎嗅，此类药物需要过“临床验证”这一关，包括有效性和安全性。“把整个药品开发的过程走完是很难的。”
据唐华东介绍，安全性是减重药等消费型药物，接住“泼天富贵”的基础。因为用药人群远大于普通药品，监管和舆论对药品的安全性也更加敏感。GLP-1类药物，因为在一定程度上顺应了进化的需求，所以在安全性上占了先机。
GLP-1等肠道激素是人体内本来就有的调节能量的物质。长期以来，人类能够获取的能量都很少，因此不需要很强的能量调节能力，因此GLP-1含量就少，作用时间也比较短。现在人类获得能量的能力，达到前所未有的水平，但是调节能量的机制却无法在短时间内进化。GLP-1类药物恰恰顺应了这个进化方向，人为大幅提高了人类调节能量的能力。
即便是坚信减脂增肌靶点有成为下一个GLP-1的可能性，一位业内资深人士还是向虎嗅表示，要达到这一目标，还需要相当的长时间。“因为市场需要足够的时间和真实数据去证明其安全性和有效性。”
从目前情况看，减脂增肌类药物确实有需要自证的地方。
比如：Bimagrumab，此前也申报过“包涵体肌炎”适应症（一种罕见但是可危及生命的骨骼肌萎缩性疾病）最后功败垂成，就是因为在跌倒次数、肌肉力量等关键指标中表现欠佳。而且作为肌生成抑制蛋白，当时业界也担忧其会造成心脏肌肉增厚、增加心脏病发病风险。
这给礼来们围绕ActRII的重金投入增添了豪赌的意味。
有趣的是，Bimagrumab当初代号“BYM338”是诺华借助MorphoSys的抗体筛选平台获得的，来凯医药创始人吕向阳在诺华时也参与过该药的研究，或许在新的管线中，他能够推动ActRII突破曾经失败的阴影吧。
替代GLP-1，中国企业有机会
如果说，GLP-1类药物市场上，诺和诺德、礼来的“双寡头”垄断格局已经形成，中国“玩家”即便在国内也只有喝汤的份儿，那么攻占减脂增肌药的山头，我们还有机会。
就在7月初，一家名为“Supercede Therapeutics”的美国生物技术公司，花1亿美元买入（license-in）中国高校研究团队（复旦大学和华东师范大学）研究成果的消息刷屏了。交易涉及的项目为“小分子抗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌创新药物”，其靶点正是前述提到的ActRIIA/B，填补了全球空白。
根据华东师范大学上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心章雄文撰文所说，该药的开发初衷是为了改善肿瘤患者的并发症和生活质量。因为50%到80%的肿瘤患者，到晚期会出现肌肉萎缩、脂肪降解的现象，这被称为肿瘤恶病质，既影响治疗效果也会影响患者的生活质量。
他们研发的这一款药是“全球*公开描述的选择性抑制ActRIIB信号传导的小分子化合物”。因为是小分子口服药，它有望解决传统大分子药生产、运输、储存成本高的问题，价格也更加低廉——据《解放日报》报道，其价格可以低至传统大分子抗体药的三分之一。
基于其减脂增肌作用，该药在与GLP-1类药物搭配使用方面，也有很好的前景。可以说是很有临床和市场潜力的研究项目。
几乎同时，复旦大学生命科学学院孔星星教授团队和山东大学药学院/Monash大学药学院秦承雪教授团队也分别在棕色脂肪组织（BAT）中的MSTN（肌肉生长抑制素）、Fpr2（甲酰肽受体2）领域有新的研究进展。
从二者的研究发现看，MSTN和Fpr2也都是非常有成药潜力的靶点。
根据秦承雪团队成员、山东*医科大学*附属医院内分泌科副主任医师周晓君在6月28日至6月29日召开的“2024首届美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会”上的分享，该靶点主要起效原理，是“所有疾病可能都与炎症相关”，Fpr2就是通过“消解炎症”来解决疾病问题。
基于此，Fpr2也有望像GLP-1一样围绕降糖、改善血脂、缓解胰岛素抵抗等领域诞生一系列新药。
这些靶点虽然还都处于研究比较早的阶段，但是也显示出了一定的前瞻性，是未来中国新药快速追赶国际前沿的希望所在。
对于中国的企业来说，已经展示出其实力的本土基础研究，也不应该永远是“墙里开花墙外香”，应该受到更多关注。
尽管未来可能有更多新药好药，临床专家还是提醒减重者，即便是已上市的药品，不良反应的观察也需要持续进行，盲目用药不可取。
