GLP-1减肥药物，已经带不动上市公司的股价了。
7月9日，博瑞医药减重药物BGM0504公布了二期肥胖/超重临床研究盲态下初步优良结果，不仅股价未能刺激上涨，反而次日大跌。
7月19日，礼来的替尔泊肽减重适应症正式获得NMPA的批准，围绕其制造多肽产业链CXO也并未出现明显的异动，消息与股价似乎已经脱敏。
如果说脱敏是因为博瑞医药的初步数据不够完整，以及替尔泊肽减重适应症的获批早有预期，但甘李药业最新公布的更重磅临床数据也未能刺激市场。
7月22日，甘李药业发布GLP-1受体激动剂GZR18注射液在IIb期单双周给药临床数据：每两周一次12mg、18mg、24mg、48mg以及每周一次24mgGZR18注射液治疗30周后，平均体重较基线变化百分比分别为-11.15%、-13.22%、-14.25%、-17.29%和-17.78%，每两周一次48mg与每周一次24mgGZR18注射液的临床疗效和安全性相当。
甘李药业的GZR18作为GLP-1单靶点药物，通过差异化设计在患者耐受情况下提升给药剂量（替尔泊肽最高剂量为一周15mg），达到了媲美双靶点激动剂的减重效果（替尔泊肽72周减重20.1%），实属可贵。
即便如此，数据公布后依旧未能刺激公司股价，7月23日甘李药业股价收报43.14元，下跌4.58%。
是什么，导致了药企股价与GLP-1药物的关键临床数据脱敏？
1、江山代有才人出
GLP-1领域竞争内卷，新药物迭代速度飞快，前脚某药物数据出炉看起来是“同类*”，没过多久可能又被新的管线超越。
半年以前，我们对于潜在减重效果最强管线的认知还是在于礼来的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide，每周注射一次12mg的Retatrutide，48周治疗时间可助肥胖者体重减轻24.2%。
礼来GLP-1三靶点激动剂看似无懈可击，但架不住其他MNC通过不同方向对其进行“弱点攻击”，分别是依从性（长效、摄入方式）、减重速度等角度。
从更长注射周期的角度，安进的AMG-133完成了对现有GLP-1药物的超越，AMG-133的一期临床试验结果显示，肥胖患者只需每月注射一次AMG-133，治疗85天后体重可降低14.5%；同时，接受高剂量AMG-133治疗的患者，在停药150天后仍然维持体重减轻超过10%。
在减重速度方面，市场也有潜在新宠。罗氏在在今年5月公布了GLP-1/GIP双重受体激动剂CT-388的1b期临床数据：肥胖患者接受每周一次皮下注射CT-388，24周后患者平均体重减轻18.8%。这一减重疗效数据也超越了礼来的Retatrutide，其披露的临床试验数据显示，24周治疗的最高剂量组12mg患者减重幅度为17.5%。
反观国内，虽然远没有升级到迭代三靶点注射药物的先进性，但内卷的激烈程度并不亚于海外，这相信是甘李药业GZR18未能带动公司市值的重要原因之一。
GZR18可谓是前有猛虎后有追兵，尽管做出了优异甚至“同类*”潜力的临床数据，但目前处于2b期临床不占据进度优势。目前，礼来的Retatrutide已经在国内开启了多项三期临床，对现有在研早期GLP-1管线形成了碾压之势；同时信达生物的玛度仕肽虽然非头对头比较数据不及GZR18，但已递交上市申请。
国内后发的部分GLP-1双靶点分子，也不乏有“同类*”的潜力苗子，如众生药业GLP-1/GIP双重激动剂RAY1225一期临床数据显示：肥胖受试者接受两周一次滴定给药（总治疗剂量9mg和12mg），6周后患者平均降幅分别为5.33%和7.9%。
甘李药业的GZR18，或许需要一个BD或者加快临床推进速度了。
2、减肥药国内商业化顺序
最终，新药管线的潜力还是要落地到商业化的层面。
全球GLP-1市场固然广阔，2022年相关药物销售额高达222.27亿美元。若仅计算肥胖和糖尿病2大适应症，机构预计2030年美国GLP-1市场规模将达到900亿美元。据华鑫医药统计，2030年预计2500-8700万糖尿病及肥胖患者使用GLP-1药物，中性评估约有461亿元市场潜力。
值得注意的是，全球临床在研GLP-1药物超过100款，其中接近50%的分子来自国内药企。那么这意味着，国内的市场不到美国的1/10，但却有近50款药物争夺这部分市场。
参考过去PD-1的情况，先发的药物能够占据较大的优势，同时可能只有极少数的后发者能够像PD-1中的斯鲁利单抗一样通过差异化适应症、疗效及商业化能力多层面加持突围而出。
目前，已经获得减重适应症批文并商业化的GLP-1药物主要有4款，分别是华东医药的利拉鲁肽、仁会生物的贝那鲁肽、诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽，这是属于先发的“*梯队”。
其次第二梯队处于NDA阶段的有两款药物，分别是信达生物的玛度仕肽（2024年2月）和华东医药的司美格鲁肽生物类似药（2024年4月），只不过由于司美格鲁肽专利未到期，前者面市将会更快。
第三梯队更为拥挤，全部都是处于临床三期阶段的分子。其中，礼来独占三个席位，分别是三靶点激动剂Retatrutide、复方减肥注射药CagriSem和口服片剂Orforglipron，而诺和诺德则是有一款司美格鲁肽片剂处于临床三期。
国产选手层面，进入临床三期的选手更多，包括先为达的Ecnoglutide、鸿运华宁的GMA105、恒瑞医药的诺利糖肽和HRS-7535、石药集团的TJ103和TG103等。不过，这大多数都是GLP-1单靶点注射药物，以Fast follow策略产物为主，恒瑞医药HRS-7535在其中的剂型较为独特，是口服片剂，进度可算国内前三。
后发的GLP-1药物研发厂商需要思量，在面对如此多的先发对手的背景下，未来要通过何种差异化来实现突围？
3、海外能够获得融资的减肥药新星
BMO Capital Markets的董事总经理Evan Seigerman表示，规模较小的代谢Biotech们在减重药物的研究进度上远远落后于礼来和诺和诺德，如果现在不处于第二阶段，那么到2028年或2029年将很难获得批准。
GlobalData的制药分析师Costanza Alciati则表示，尽管GLP-1主导市场是确定性趋势，但新进入者已经在寻找下一个可能彻底改变该领域的药物类型。
不妨放眼海外，过去几年进入减肥药领域并获得大额融资和BD合作的Biotech，正在做什么方向？
1）口服+多靶点激动剂：Metsera公司（融资3.5亿美元）通过对外BD引进构建了丰富的减重产品管线组合，包括初入临床阶段的DD02S，以及临床前阶段的DD03、DD07、DD14、DD15。从管线特征来看，DD02S是一款口服的GLP-1激动剂，而临床前阶段的分子大部分为多靶点的口服激动剂，旨在解决注射方式的局限性且提升口服药物减重疗效，如DD03是GLP-1/GCG/GIP三重激动剂，DD15则是GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂。
2）新靶点新机制/GLP-1伴侣：全新的减重靶点无疑具备很强的吸引力，如35Pharma正研发TGF-β超家族靶点对代谢领域如减重适应症的影响，目标靶点包括其中的激活素Activins、TGF-βs等；
与诺和诺德达成合作的EraCal Therapeutics也是一个开发新靶点的典型Biotech代表，其开发了一种口服小分子资产，利用新的作用机制来调节食欲和体重，靶向一种控制外周肝脑信号传导的未公开蛋白质。
更值得一提的是“减肥药伴侣”的开发热潮，虽然GLP-1非常能打，但随着用药人群的扩大、真实世界数据库扩充，更多的“缺点”浮现，其中备受关注的便是减肥过程中的肌肉流失。针对该副作用的开发，已经有多个Biotech获得资金支持或被并购，包括开发艾帕素的BioAge、开发ActRII受体抑制剂的Versanis（礼来收购）等。
3）铲子：在药物研发产业中，一把好用的铲子是永恒的话题，能帮助MNC在源头开发迭代分子就赢在起跑线。Flagship创立Metaphore与ProFound分别获得了诺和诺德与辉瑞的合作支持，以开发新一代的减肥药物。
Metaphore与ProFound两家公司的药物开发平台，一个是计算驱动的生物平台，另一个则拥有庞大的新型蛋白质库，均能通过不同的药物开发策略达到开发新分子的目的。
结语：之所以部分国产减肥药临床里程碑与股价脱敏，除了缺乏新的引爆点和国内格局过于内卷之外，与当下市场资金聚焦于药企创新管线转化为商业化现金流核心点有着强关联。毕竟，当一个热点过去被反复消耗炒作，情绪散去，最后那是真的要拼刺刀了。
