目前，全球多款获批上市的新冠口服药中，辉瑞的Paxlovid当属“顶流”。根据其临床数据，Paxlovid保护率达89%。至今，这一数值尚未被后来者打破。
不过，药王难当。虽然临床数据优异，Paxlovid在真实世界使用过程中，却接连“翻车”。
先是复阳疑云笼罩，如今似乎又出现了对“年轻人无效”的数据。
8月24日，在《新英格兰医学杂志》上发表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》显示（Nirmatrelvir即为Paxlovid）：
在Omicron毒株流行期间，40-60岁的患者中，Paxlovid治疗组患者住院率为每10万人15.2例，未接受治疗的患者为每10万人15.8例，二者相差并不大。
虽然该研究存在一定局限性，但依旧引发市场关注。
那么，接连而至的问题，会让“顶流”Paxlovid的未来生变吗？Paxlovid所在的3CL蛋白酶抑制剂技术路线，又是否会出现波澜呢？
01、来自以色列的研究：辉瑞新冠神药对年轻人“不灵”
在Omicron肆虐期间，Paxlovid的作用似乎相7对有限。
上文提及的研究由以色列*的医疗机构发起的，研究时间从2022年1月8日持续到3月31日，正好是Omicron突变株流行期间。
结果显示，Paxlovid老年人依然有效。
在4.3万名65岁以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治疗的患者中仅有11人住院，住院率为每10万人14.7例；而在未经 Paxlovid 治疗的患者中766人住院治疗，住院率每10万人58.9例。
但对于中年人来说，效果似乎不够明显。
在6.6万名40-64岁人群中，接受 Paxlovid 治疗的新冠患者住院率为每10万人15.2例，未接受治疗的患者为每10万人15.8例，二者相差并不大。
那么问题来了，为什么“浓眉大眼”的Paxlovid也玩起了双标，对待年轻人和老年人还有两副面孔？
对于出现这一问题的原因，目前并无定论。在一些研究人员看来，这或许是因为奥密克戎毒力的下降年轻人感染病毒后症状较轻，并且新冠疫苗接种率的提升也使得人们的对新冠病毒抵抗力增强，最终差异不够显著。
当然，这仅是猜测。实际上，上述提及的研究也有局限性。一方面，这仅仅只是一项回顾性研究，其中会参杂诸多因素导致结论存在偏差；
另一方面，虽然观察样本超过10万人，但接受Paxlovid治疗的受试者仅有3902名，仅占比2%。过小的样本，或许也导致结果的偏差。
究竟是虚惊一场，还是在Omicron流行期间对中年人效果不够显著，还有待辉瑞后续通过更多临床数据来证明。
02、拜登也中招，Paxlovid复阳疑云
不过，在实际应用中，Paxlovid疗效翻车已经不是*次了。Paxlovid疗效最为人所诟病一点，便是复阳问题。
自去年Paxlovid获得紧急使用授权以来，复阳的案例不断涌现，甚至是白宫首席医疗顾问福奇、美国总统拜登在使用Paxlovid后也没能逃脱复阳的命运。
这可不是偶然。根据一项大型临床数据，2022年上半年接受辉瑞Paxlovid治疗的患者中，7天和30天新冠复阳率分别为3.53%和5.4%。
不过，这项研究是在德尔塔流行期间进行的。在奥密克戎流行期间患者的复阳率数据究竟如何，尚未有明确答案。
为什么使用Paxlovid会出现复阳呢？目前尚未有明确答案，仅有科学家们提出的数种假说。
其中一种假说是，新冠病毒对Paxlovid产生了耐药性。不过，后续又有临床似乎推翻了该结论。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员对使用Paxlovid后复阳的患者进行了评估，发现
患者体内分离出来的病毒仍然对Paxlovid敏感，并且没有显示出会降低药物有效性的相关突变。
在耐药性之外，另一假说则是药物暴露不足，也就是给药量不够。
由于服用Paxlovid的时间是在出现症状的五天内，这时身体的免疫系统还没能被完全激活，而Paxlovid已经将病毒载量降低到了不会有任何临床症状的水平。
这也就解释了，为什么服用Paxlovid后，症状会在五天内消失。
但实际上，人体内可能还隐匿着一些新冠病毒。在药物被代谢完后，人体的免疫系统却没有被完全激活，这些病毒就会再次兴风作浪。
因此，此前辉瑞CEO也曾提出，在服用完一个疗程Paxlovid后，如果新冠症状出现反复，医生应该再给患者第二个疗程用药。言下之意，就是要加疗程。
但由于目前没有数据能证明，两个五天疗程的用药就能解决复阳问题，所以当时这一建议遭到了FDA的驳斥。
在5月份FDA发布的新冠治疗官方指导意见中，并不建议给复阳的病人开第二个疗程，而是建议复阳患者隔离至少五天，佩戴口罩至少十天。
不过，如今FDA的话风却变了，事情看来有了转机。近日，FDA要求辉瑞对服用 Paxlovid 后出现复阳的患者，测试使用第二疗程 Paxlovid 的影响。并且辉瑞在 2023年 9月 30日之前报告第二疗程临床试验的初步数据。
如果成功，那么辉瑞的用药将成功增加一个疗程，对于Paxlovid的来说这也未必不是一件好事。
03、业绩增长迅猛，Paxlovid依然有望冲击药王“宝座”
虽然一路走来，外界对于辉瑞Paxlovid的疗效质疑不断，但至今尚未有“实锤”的质疑。因此，Paxlovid的销量并未受到影响，一路往上。
今年第二季度，Paxlovid实现销售额81亿美元，其中，仅美国市场就卖出了45亿美元。加上*季度的15亿美元，上半年Paxlovid药销售额已达96亿美元。
并且，下半年以来Paxlovid在美国的销量还在不断攀升。
在6月13日至6月19日这一周，Paxlovid销量为40万个疗程。而到了8月22日至8月28日这一周，销量已增长到61万个疗程，增长了52.5%。
在政策方面，美国政府也是给Paxlovid一路绿灯。上个月，美国政府开始允许药剂师为患者开具Paxlovid，使得Paxlovid的可及性进一步增加。
回到上文提及的《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》研究，是否会对 Paxlovid的销量造成影响仍未可知。
虽然在美联社看来，这次研究有可能对美国政府制定今后Paxlovid的使用和分配策略产生一定影响，但也仅仅只是猜测。
正如上文所说，该研究存在一定局限性。退一步来说，即便Paxlovid对于中青年人无效，或许并不会对Paxlovid的业绩造成太大的影响。
因为对Paxlovid主要目标群体还是中老年人。根据美国疾控中心数据，老年人感染新冠肺炎的风险最高，其中又有超过81%的新冠死亡出现在65岁以上老年人中。因而，这一临床研究到底会对Paxlovid产生多大影响，仍需观察。
这一问题，不仅投资者关心，国内药企关注或许更加关注。在先声药业、众生药业等多个国内药企已经入局新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂研发的情况下，后来者仍然络绎不绝，最近又有翰森制药、艾迪药业等玩家进场。
若Paxlovid翻车，对于他们来说打击无疑是巨大的。那么，Paxlovid和新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂的未来，究竟会如何呢？
