1995年，神药二甲双胍上市，为2型糖尿病患者带来了福音。
时至今日，这款药物仍然作为治疗2型糖尿病的*和全程药物。除了用于2型糖尿病的治疗，在科研界的持续关注下，二甲双胍的更多特性不断显现。据不完全统计，除了降血糖外，二甲双胍在心血管保护、抗肿瘤以及抗衰老等多个领域都显示出了潜力。
被“新用”的老药不止二甲双胍，如比如用于镇痛的利多卡因，后来发现具有中枢镇咳作用；治疗肿瘤的甲氨蝶呤，在治疗风湿性关节炎等免疫系统疾病时也有奇效……种种案例都驱使我们往更深处探索——为何科研界会对“老药新用”如此偏爱？
#01
“拿着钥匙找门开”
“老药新用”并不是一个新的概念。在上世纪关于老药新用的案例已是层出不穷。随着技术迭代，如今的老药新用已是另一番景象。一位从事老药新用研究的科研人员说：“现在的老药新用就是拿着钥匙找门开。”
“反应停”（沙利度胺）曾作为阻止女性孕早期呕吐的药物，风靡全球。但很多孕妇服药后，孩子出现了四肢畸形、腭裂、盲聋等畸形。大量“海豹畸形婴儿”的出生，也让这款药在上世纪六十年代被全球禁用，还被冠上了“最邪恶的药物发明”名号。
不久后，一次偶然的机会，科研人员发现“反应停”不仅能够能够阻断促炎因子的产生、抑制炎症反应相关的酶和细胞因子，还有降低细胞迁移和黏附，发挥抗血管生成，抑制肿瘤快速生长的作用。这两大药理机制也让反应停重出江湖，成为了治疗Ⅱ型麻风病效、盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、贝赫切特综合征等免疫疾病的神药。
“反应停”只是老药新用案例中的其中一个，解酒药双唑仑用来抗癌、降糖药二甲双胍用来抗衰老和抗癌、毒药砒霜用来抗癌、沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤等都是“老药们”迎来第二春的成功案例。
它们有些是在患者服用后，意外发现能够对其他疾病产生好的效应；有些则是科研人员发现这一通路能够对应其他疾病靶点。总之，它们的“新生”都伴随着偶然性。
然而随着时代的进步，AI、高通量筛选技术等药物设计上游工具的迭代升级，老药新用的发现也从“偶然”转为了“必然”。
以高通量筛选为例，科研人员一方面筛选“老药”中可用的分子通路，另一方面也对疾病的基因组或者靶点进行筛选。两端同步筛选后，再一一比对、匹配，才能确定老药重生的方向。
另外，生物芯片技术的日臻完善也让试验中生化反应以及信息传达都变得更为准确且快速。这有助于科研人员迈过传统药物开发可能会遇见的技术障碍，提高药物治疗的成功率。还有计算机辅助设计等工具的支撑，让科研人员能够主动选择其化学分子针对某种疾病的作用情况展开研究，大大加快老药再开发的步伐与速度。
但又正如科研人员所说，老药新用正处在“拿钥匙找门”的阶段，但门有千万扇，钥匙也有无数把，全都一一匹配无疑是大海捞针。关于老药新用的筛选方式还有很大的进步空间，缩小匹配范围，提高药物分子与靶点的作用精确性仍是老药新用研究有待优化的痛点。
#02
科研界的“香馍馍”
有人说：“药物研发是一场巨大的‘赌博’。”此话不假，First-in-class虽然回报高，但投入高，风险更高。
从药物设计开始，发现新靶点需要用到的仪器、工具、人才支持乃至资金支持都不是小数目。如果一切顺利，过渡到了中期，还有临床前研究、安全性检测、报备等冗杂的步骤。目前主流统计数据，一款新药从想法到上市需要耗费12~15年，成本超过10亿美元。
当然，这场“豪赌”还有个“简单模式”，那就是老药新用。
中山六院刘焕亮教授曾在采访中提到：“老药新用项目一般具有成本低、风险小同时成功率高的优势。”
首先，在研发周期上，老药新用仅需6年左右，和First-in-class相比缩短了一倍之多。这是因为通常“老药”有着较长的临床使用时间和大基数的患者样本，使得它的安全性和潜在的危险性方面得到了很好的验证。因此老药新用能跳过*阶段的药物毒性评价，直接对药效进行验证。既节省了时间、资源，同时也能快一步抢占市场。
其次，在研发成本上，老药新用可降到原来的十分之一。老药的药物通路往往比较明确，无须科研人员用高精尖设备“从0开始”去发现药物通路，合成分子元素等，更多的是做一个筛选、改良的工作。此外，在后期进入市场阶段，老药的产品线已经成熟，且有完备的市场基础，这也使得“老药”能用最小的成本博得大众的接受。平均来看，3亿美元便能完成老药的重生。
最后，在回报方面，老药并不逊色First-in-class。还是以“反应停”为例。在发现“反应停”的新用后，新基收购了沙利度胺的全球*开发权益，并于1998年重新上市。上市当年，“反应停”的营销额便达到了330万美元，一年后增加至2410万美元。甚至到了2008年，反应停的销售额仍再创新高，达到了5.1亿美元。这并不是个例，如阿司匹林、盐酸奈替芬等原本就成功商业化的老药，在拓展了适应症之后，便能为公司带来更大的收益——这是毋庸置疑的。
总的来说，“老药新用”不仅可以节省大量的时间和资源，还显著加快药物研发流程，同时大幅降低研发的失败率、减少研发经费。这验证了诺奖得主詹姆斯·布莱克的那句名言：“The best way to discover a new drug is to start with an old one.（发现新药的*方法就是从旧药开始。）”
#03
市场圈坐“冷板凳”
按道理来说，老药新用既节约了研究成本，又缩短了研发周期。这一科研界的“香饽饽”理应在市场上也同样受欢迎。但事实却并非如此。
在交流过程中 ，一位关注医疗领域的投资人直言：“不太喜欢投老药新用。”再深入思考下去，我们会发现，在老药新用领域固然有安全、研发周期短、成本低等诸多优点，但想将其商业化还闯过市场空间、专利保护等难关。
多伦多大学的Edwards院士也曾在国际一流期刊《Journal Of Chemical Information And Modeling》(《化学信息与建模杂志》)中提到，“我们很难找到*源自于虚拟筛选，或源自于临床试验想法，最后获批并用于临床用途的老药新用实例。”
整体来看，老药新用在市场遇冷的原因可以总结为两个方面，一是技术端，二是专利端。
在技术端，药物库的体量和药物适应症限制了老药新用的市场拓展。首先从药物库出发，目前上市药物还十分有限，截至2023年，全球上市的小分子药物总共不到2000个。与HTS和DEL这类以百万、亿为单位计数的化合物库相比，上市药物分子的选择空间还很狭窄。
其次从药物适应症来看，上市药物通常是针对特定疾病设计的，在新的适应症下可能无法产生最理想的效果。不同疾病的发病机制以及相关生理和病理过程可能存在差异，从而导致老药在新用途下的疗效降低。如果不对老药的药物通路进行修改，那么这场研究的科研价值就并不突出。但如果对药物通路进行了修改，那老药“成本低、周期短”的优势也就荡然无存。
在专利端，无法绕过的专利保护和侵权问题就是老药新用商业化的*阻碍。关于老药的专利情况通常是专利期和不在专利期两种。
如果药物原本的专利权在大药厂、其他研发机构，那么在专利权人不同意合作开发的情况下，科研人员的试验只能就此止步，亦或是将科研成果打包出售，很难建立自己的企业。但若是药物专利权已过期的情况，虽然科研人员能够继续试验，但其他公司可以生产和销售相同的药物，导致竞争加剧，降低了药物的市场价值。初创公司很难就此支撑起一个能持续发展的商业模式。
因此，市场圈也流传着“老药新用企业寿命短”的传闻——很多老药新用起家的初创公司，在后期往往会转型成为服务公司，为其他公司筛选靶点或是药物通路。
#04
尾声
或许从科研视角，老药新用是一次新的尝试和拓展：对于任何一种药物，都不可能完全了解；对于重新定位，不管可能性多小，往往还是存在可能。因此，老药新用带给科研的不仅是流程上的便利和成本上的节省，更多的还是科研思路的扩展，寻找到新的机制。
但在市场中，投资人对于老药新用也有一定的考量。他们会评估这个新用途的市场价值和潜在收益，以及与之相关的风险，包括该领域的竞争程度，目标人群的规模和需求，以及专利保护等因素。
只有当投资人和科研人员达成共识，老药才能“二鸣惊人”。
