真正的离开，从来都是悄无声息的。
据智药局监测，2023年全球至少有16条ADC临床管线终止研发，涉及9家药企，这些管线悄悄从官网消失了，同时并未出现公开转让或合作等信息。
终止原因无外乎技术不成熟难成药、临床失败、合作破裂项目中断、资金压力大，又或是因市场变化进行战略调整，更绝望的是公司倒闭而停止所有管线研发。
以史为鉴，管线终止对于制药公司和生物技术公司在ADC领域的研发决策和战略制定具有一定参考价值，可以提供重要启示。下方为2023年全球ADC管线停止研发名单，如有错误或纰漏，请留言补充指正。
01 没钱寸步难行
据《JAMA Internal Medicine》统计，近期肿瘤药物的开发中位成本为6.48亿美元，研发成本高。加上融资难、商业化进展不顺等问题，一些Biotech可能出于资金短缺而不得不退出，尤其是在面临多个竞争对手的情况下。
ADC Therapeutics 成立于2011年，是全球ADC龙头企业，其*商业化产品Zynlonta，上市以来商业化一直难有起色，今年H1销售额仅0.4亿美元。
5月，ADC Therapeutics宣布停止临床前药物ADCT-212和ADCT-701的研发，并裁员17%。
ADCT-212是一款靶向PSMA的ADC产品，用于治疗前列腺癌；ADCT-701则是一款靶向DLK-1的ADC产品，原计划在神经内分泌肿瘤中进行试验。
公司执行官表示：“削减临床前项目将使公司有更多的资金用于上市产品Zynlonta和其后期临床项目。”
简言之，Zynlonta的销售量不理想，其授权费也难以支撑后续高昂的研发费用，截至2022年底，公司净亏损1.558亿美元。
祸不单行。
2022年8月，Pyxis Oncology为节省资金暂停了PYX-203的临床前开发，同期暂停的项目还有PYX-102。
PYX-203是一款靶向血液瘤的ADC药物，通过高效DNA破坏剂来减少肿瘤耐药性和防止肿瘤复发。
公司表示，虽然暂停了PYX-203的临床前开发，但对其长期临床前景仍然乐观，并考虑战略合作和许可机会以及未来潜在的内部开发，使得该项目的价值*化。
事与愿违。
11月，Pyxis 宣布，为了削减成本，维持现金流，公司正在裁员40%，并表示专注于先导肿瘤基质靶向ADC PYX-201和用于治疗非小细胞肺癌 PYX-106 的两条管线，其他早期研究项目将暂停。
图：Pyxis产品线
公司战略调整中并未提及PYX-203，目前官网产品线中也没有PYX-203的踪迹，且没有传出公开合作，答案不言而喻。
02 临床试验失败
寒冬之下，临床管线的失利往往成为药企不可承受之重。对于Biotech而言，一条临床管线的不顺往往可以决定企业的生死，而对于 Biopharma和Bigpharma来说，市场对于试错的包容度也在降低。
当临床试验未能证明药物的疗效，或者出现了安全性问题，可能就会导致项目终止。
成立于2015年的 Magenta Therapeutics，是一家临床阶段的生物技术公司，致力于为血癌、遗传病和自身免疫性疾病患者开发干细胞移植疗法。
其旗下的 MGTA-117 是一款靶向 CD117 的新型ADC药物，用于治疗复发或难治性急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者。
今年1月，在MGTA-117 1/2期剂量递增临床试验中，一名患者因呼吸衰竭和心脏骤停死亡，Magenta主动暂停了该药的临床试验。
截至当日收盘，Magenta股价跌至0.5美元/股。一个月后，公司宣布停止所有项目的开发，将被收购、兼并、业务合并或其他交易。
被砍掉的ADC管线中，除MGTA-117外，还包括一款临床前靶向CD45的ADC药物。
同Magenta一样，Mersana也先后经历了患者死亡、临床暂停、临床失败事件，可谓一波三折。Mersana是ADC赛道的重要参与者，其技术曾获强生、gsk、默克等的认可。
6月，公司宣布暂停其核心管线XMT-1536的两项临床新患者入组——UP-NEXT和UPGRADE-A，原因是出现5名患者死亡事件，另一项UPLIFT临床试验将继续进行。
XMT-1536是一款靶向NaPi2b的同类首创ADC药物，旨在治疗卵巢癌。次月，UPLIFT临床试验未达主要终点，给了Mersana致命一击。
图：Mersana产品线
Mersana宣布，重新调整战略重点并大幅削减开支，裁员50%，将现金流延长至2026年。虽未说明具体调整策略，但据智药局监测，其官网产品线中已经没有XMT-1536的进展了。
03 市场战略调整
ADC赛道竞争激烈，市场变化下，新进入者需要推出更具创新性和疗效的产品，如果达不到，一些公司会考虑退出或调整战略。
在这一点上，艾伯维是典型。
今年4月，艾伯维终止了其ADC药物ABBV-154的开发，该药用于治疗风湿性多肌痛、克罗恩病和类风湿性关节炎，已进入临床Ⅱ期。
谈及终止原因，艾伯维研发部高级副总裁兼首席科学官Thomas Hudson表示：“虽然ABBV-154显示出来一定的疗效，但利益风险比不足以使ABBV-154与其他可用的治疗方法区分开来。”
8月，艾伯维再次瘦身，删除2条ADC管线，包括ABBV-011和与辉瑞合作的ABBV-647，艾伯维和辉瑞没有立即回应此事。
虽然终止原因有很多种，但在修美乐专利悬崖下，这也是艾伯维对其管线调整的一部分。
而另一边，东曜药业上演了一出“走为上策”的戏码。
今年3月，东曜药业宣布终止 TAA013 的III期临床试验，并继续强力发展CDMO业务。
对于终止开发的理由，东曜药业指出“HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期”。
答案很明确，DS-8201上市，颠覆了整个Her2 肿瘤治疗格局，鉴于HER2激烈的竞争格局，东曜药业重新规划了战略路线，大力发展包括ADC和抗体药物在内的具备更大确定性的CDMO业务。
被DS-8201拦住的并不只有TAA013。
5月15日，Byondis公司表示，FDA未允许其HER2 ADC药物SYD985上市，而是提出需要更多的信息来支持审批决定。
SYD985申请的适应症是HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌，也与DS-8201撞车了。
图：Byondis产品线
距上市仅一步之遥，实在惋惜，Byondis也表示遗憾，但将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市。然而，后脚SYD985就在官网消失了。
04 合作破裂分手
在医药创新市场的“寒冬”下，跨国药企与Biotech的合作面临着艰巨考验，破裂时常有，这将使Biotech寻找新的合作伙伴，调整业务重点，或重新评估项目的整体可行性，若科学数据或市场前景不理想，可能终止研发管线。
被称为“年度退货王”的艾伯维，今年*笔退货就发生在ADC药物领域。
2023年3月，CytomX Therapeutics在公布2022年财报的同时宣布，已与艾伯维终止关于CX-2029的合作。CX-2029是一种针对CD71的研究条件激活抗体药物偶联物。
在看到最新数据显示 83% 的患者出现贫血后，这家大型制药公司出于战略投资组合的原因放弃了癌症项目
CytomX表示将评估CX-2029的下一步可能计划，并寻求针对新一代CD71靶向疗法的开发策略。
图：Byondis产品线
事实证明，CytomX 嘴硬了，最终放弃CX-2029，目前官网产品线中并无该管线在列。
05 以史为鉴
除上述所说的外，还有一些管线也无声无息地消失了，没有原因，没有说明，或许并没什么人关注，例如 全球CDMO巨头 Catalent 今年官网消失了4条ADC药物管线，即CAT-13、CAT-07、CAT-09、CAT-01-106。
他山之石，可以攻玉。
因临床失败导致管线被砍，强调了在医药研发中的风险管理的重要性，以及在早期阶段进行充分的实验室和临床前研究，以降低临床试验阶段的失败风险。
此外，行业和市场情况可能在项目进行过程中发生变化。药企需要具有灵活的战略规划，能够及时调整以适应变化的环境，包括对ADC领域的市场竞争局势的认知。
最后，于药企而言，有脚踏实地的谨慎，全力以赴的勇气时，及时止损也很重要。
