12月8日，在结直肠癌领域久违的新药呋喹替尼成为“中国第三个在FDA获批上市的国产创新药”的消息整整一个月后，创立已21年的、最“老”中国Biotech和黄医药又给自己添了一把火：在上海浦东新盖的生产大楼宣布竣工。
比起一个月前“国际范儿”的新药在美上市发布会，这次在自己工厂办的活动明显过于放松——现场请来了舞龙舞狮队——这是港粤地区大小店铺“开张大吉”的必备。
天蓝，狮黄，龙红，中国传统的喜庆色彩中，董事长杜志强，一身深色西装和墨镜出现在画面中央，仿佛香港影片的开场。
他一口港普，在开始谈和黄医药之前，“我开始到上海还是汪道涵做市长，他请我到浦东来投资，后来我得到书记、市长的支持，来上海投资上海集装箱码头，把上海的集装箱码头发展成全球*的集装箱码头。”
讲完这些经历，话题才回到今天的主题“药”上。
这个细节也传递了几个重要信息：*，香港财团出身的和黄医药，与上海政府渊源颇深；第二，在上海市政府的支持下，在biotech们普遍“先砍CMC，再砍管线，实在不行砍临床”的寒冬中，和黄医药在新药FDA获批后加码建厂，这种逆势投资背后也暗含了一些自信。
呋喹替尼在美获批，让和黄医药再一次地站在了聚光灯下。你可以说它是一家“老钱”公司，但它确实也是一家历经过新药研发种种曲折且尚未盈利的biotech：海归创立，国内IND（临床实验申请）历经困难而后又迎来红利，全球研发，FDA拒绝，港交所上市，如今又BD和出海成功。
甚至，它还经历过绝大部分biotech没经历过的创新中药阶段。
2002年创立，和黄医药几乎是中国最早的一家biotech，*个BD交易、*个MAH制度下的上市新药、*个“本土自主完成的肿瘤药”，很可能都发生在和黄医药身上。
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强调“本土价值”的洋气biotech
和黄是“和记黄埔”的简称，听起来像一家茶餐厅的名字，它有一个大家熟知的标签，“李嘉诚”。
公开资料显示，和记黄埔是香港大亨李嘉诚在上世纪70年代收购的重要资产，也是港交所*的上市公司之一，拥有港口、地产及酒店、零售、基建、电讯、能源等业务，资产以万亿计。2015年，和记黄埔与长江实业重组为长江和记实业。
人说人上了年纪后总会对长生不老有一些期待。在李嘉诚71岁的1999年，在香港特区政府的支持下，他联合出资50亿美元在香港建中药港。次年，和黄医药成立，某种程度上也许承担了李嘉诚的这份期许。
和黄医药进军内地后，早期的探索包括与上药合资建立和黄药业、与广药合资成立白云山和黄等。以麝香保心丸为主要产品的和黄药业，至今仍每年给和黄医药贡献约5000万美金的分红。
如今，业内人士谈到和黄医药时，关键词有“低调”“学术”“科学家”，还有 “洋气”“国际化”“美派”。在苏慰国从CSO兼任CEO之前，和黄医药的*个员工贺隽是外籍人士，这位非生物医药背景的职业经理人，曾在宝洁消费领域任职，做了和黄医药近20年的CEO。
和一众外企在中国本土的PR风格相似，比起国际化，和黄医药似乎更愿意强调自己的“本土价值”，“*在海外开出处方的上海原创新药”“*独立由中国人发明、中国医生研究、中国企业研发的抗癌药”“我们是创新药MAH*个试点，让呋喹替尼这个产品至少提前了三年进入市场”。
2002年，主打抗癌创新药业务的和黄医药子公司在上海张江成立，首批员工有贺隽，还有后面更被人熟知的“张江大姐大”：杜莹。
她在辉瑞就职多年，和黄医药成为她从美国归来的*站。后来，杜莹又拉来了多名辉瑞的前同事加入和黄医药，包括后来创立了亚虹医药的潘柯。可以说，和记黄埔，也是中国创新药的“初代黄埔军校”。
和黄医药的研发方向是中药。
世纪之初，“创新药”还是个混沌概念，研发中药看起来还是个不错的选择。当时FDA开始关注植物药，于1996年就开始起草相关研发指南，同年中国开始在全国范围挑选中药品种、冲击国际市场。2000年FDA发布草案，于2004年正式发布《植物药新药研究指南》。中药在本土有悠久的被“验证”的历史、丰富的原材料产品，还承载着“民族走向世界”的情结，发展似乎大有可为。
回国在和黄医药研发中药，杜莹开始大展身手，她如今大放光彩的BD能力在和黄早有端倪。根据公开资料，2006年起，和黄医药曾与宝洁、默克等公司签署协议，共同开发传统中药及植物资源等天然产物来源的新药，堪称*批BD交易，一时风头无两。
2007年，和黄医药又与礼来合作，“礼来将向和黄医药支付签约金、每年的研发经费以及每个项目最高2900万美元的阶段性奖金。和黄医药还将获得对合作产生的全球销售收入的提成。全部合作金额高达１亿美元。”一个标准的BD交易信息披露表述。
杜莹干了几年后，她的辉瑞前同事苏慰国也加入和黄医药，二者都是科学家背景，但分别为和黄医药注入了不同的风格。
杜莹积极大胆，苏慰国则低调谨慎，并为和黄医药设计合成出了呋喹替尼，坚持小分子药物研发路线。二人不同的性格最终也成就了和黄与后来杜莹的再鼎几乎迥异的发展风格。杜莹在2011年离开和黄，加入红杉后不甘只做投资，又下场创立了再鼎医药——距离和黄医药张江办公地不到5分钟车程。
业内一种说法是，“再鼎”意味着杜莹希望在和黄之后创业“再次登顶”，英文名“Zai Lab”的意思其实是“再来吧”。
和黄医药的创新中药业务最终不了了之，植物药作用机制不明确，毒性却难以控制。而当年在国家遴选中脱颖而出、于1998年通过FDA IND的复方丹参滴丸，天士力共三期临床做了整整18年，至今仍未在美获批上市。如今，获FDA批准上市的植物药仅有两款。
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BD始祖的“现金经”
虽然做中药仍是非常赚钱的业务，但在如今商业化能力有所显现后，和黄医药已下决心剥离中药相关资产，专注创新药。
其在2021年出售了白云山和黄的股权，获得1.69亿美元现金。从当时的估值来看，这是一笔亏本的买卖。但和黄似乎不能不做。
杜莹虽然出走，但仍为和黄医药留下了丰富的财产，和黄医药的BD并不只体现在中药上。早年与上药、广药、国药建立合资企业的合作基础，也运用在呋喹替尼等创新药的医药流通中；2011年，和黄医药的抗肺癌小分子药物赛沃替尼实现license out，合作对象是阿斯利康，后者主导全球商业化及海外开发。
赛沃替尼最终于2021年在国内上市，如今和黄医药已拿到首付款1.4 亿美元、里程碑8500万美元。知情人分析，与阿斯利康深耕的肺癌适应证多有协同性，这是早年就得以授权卖出的原因之一；比较起来，反倒是呋喹替尼在转移性结直肠癌方面并不是*个新药，毕竟其所针对的VEGF靶点在业内也已经较为成熟，呋喹替尼并不占先机，有阶段成果前license out的优势并不明显，因此和黄医药先选择自己开发。而后反倒是呋喹替尼先完成了出海。
2018年，呋喹替尼在国内上市，礼来负责商业化，同时也为呋喹替尼的临床开发提供了许多经验；2023年初和黄医药又宣布就呋喹替尼的海外开发及商业化，与武田制药达成合作，今年将拿到4亿美元的首付款与3500万美元的在美上市里程碑付款，光是首付款就有望帮助和黄医药在2023年实现扭亏为盈。
早年创新药还是个新奇事物，融资环境并不成熟。和黄医药授权卖出管线，多少有些形势所迫的意思。
和黄医药资深副总裁崔昳皊曾公开表示，在缺钱的阶段，公司与礼来、阿斯利康的合作很大程度上缓解了研发资金方面的压力，并且，公司从此能够“以跨国企业标准在培养自己的团队”。
和黄医药成立得太早，没有在诞生之初就赶上2015年以后的政策及资本红利。但和早早就开始license out一样，没有吃到泡沫的红利，自然也没有被泡沫反噬。
比如，和黄医药的三地上市：2006年在伦交所上市，融资支撑和黄医药度过了随后的金融危机；2016年纳斯达克上市，使和黄医药有了能够进行呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼三个药国内三期临床的资金；2021年港交所上市，呋喹替尼的国际多中心临床三期实验资金有了着落。
业内分析，虽然在2020年左右的行业风口上，和黄医药也分别获得了泛大西洋投资集团、加拿大养老基金、霸菱亚洲投资基金等机构上亿美元的投资，但总体上，和黄医药这些年来的现金流主要来自二级市场融资、管线授权卖出，加上和黄药业中药业务的分红、长江和记借贷形式的财务支持。
比起更追求短期回报的私募资金，和黄医药如此融资构成，也许更利于公司专注研发，免收市场上“研发热点”的影响。
截至2023年上半年，和黄医药拥有现金流8.56亿美元。
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老钱出海也不易
不过，和黄医药再有钱，也无法脱离创新药发展的大环境独自生存。
呋喹替尼早在2007年就已在张江的实验室被合成出来，但在2015年药品审评改革前，新药IND要三报三批，相关部门积压了大量案件。国内拿到临床批件有困难，因此和黄医药在凭借BD培养国际化团队的同时，也一直在寻求海外做临床的机会。
知情人表示，探索数年后，在2018年呋喹替尼国内上市的这一年，和黄医药在美国正式成立了临床和注册团队，规模在50-100人之间，和国内900人的研发团队一起执行“一体化”的管理理念，此前在国内运用国际化标准的研发经验也可以运用到海外，加上有CRO助力，“和黄医药的海外临床实力是相当强的”。
呋喹替尼国内上市后，2019年至2022年销售额分别为1760万美元、3370万美元、7100万美元和9350万美元。但有人认为，这距离呋喹替尼的“理想价值”始终还有一些距离，出海是毋庸置疑的选择。2020年呋喹替尼进入国家医保的这一年，和黄医药开启了该药国际多中心临床三期的实验。
索凡替尼是和黄医药的另一款抗神经内分泌瘤新药，和呋喹替尼几乎是同步开展出海准备工作。然而，索凡替尼的在美上市申请于2022年5月被FDA拒绝，理由是美国患者数据不足。此时距离信达的PD-1信迪利单抗被拒仅过去三个月，理由相似，同时这也被视为FDA对仅有中国患者数据新药态度转变的标志性事件。
上述知情人士谈到，索凡替尼被拒确实有和审评机构沟通的因素。因为呋喹替尼对应的适应证转移性结直肠癌，中 美治疗标准有明显差异，所以和黄医药对其全球多中心临床早有布局；但索凡替尼对应的神经内分泌瘤，中 美的治疗选择都非常有限，治疗标准差异并不显著，因此当时用中国患者数据申报还是有希望的。
但FDA对只有中国患者数据新药开放的窗口期，关闭得比想象得早。
而呋喹替尼经历了疫情下病人与人手数量不足、试剂盒生产、样本无法调取等压力，在2022年完成了近700名患者的全球多中心三期临床。结果显示，该部分数据与在国内开展的实验结果高度一致，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。
和黄医药出海进程从此加速了。2022年11月，和黄医药向外界透露有意将呋喹替尼的海外权益授权出去，在和多家有意向的MNC接触后，和黄医药最终选择了在消化领域多有布局的武田制药，于2023年1月正式达成合作；5月，呋喹替尼在美上市申请受理，并得到优先审评程序；6月，欧洲药品管理局（EMA）受理；9月日本受理；11月8日，呋喹替尼比原定的11月30日提早了22天得到FDA批准上市。
和黄医药方面表示，此次呋喹替尼在美国、欧洲的上市申请提交工作，主要由和黄医药自己的团队完成，日本上市申请提交则由武田进行。但武田强大的渠道和商业化能力为呋喹打入美国市场有强大助力，呋喹替尼获批48小时后，在美的首张处方就已开出。
目前，一盒5mg*21粒的呋喹替尼在美定价为2.52万美元，折合人民币约为18万元，是国内价格的24倍。
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从食草动物到肉食动物
在呋喹替尼的多个“头衔”中，其中一个是“我国在海外市场获批的覆盖患者群体*的自主创新肿瘤药物”，其适应证结直肠癌在全球常见癌症中排名第三，每年造成近100万人死亡。
这和和黄选品策略有关。
“作为一家肿瘤药玩家，和黄医药的实体瘤布局机制上涉及了抗血管生成、驱动基因异常、T细胞反应不足等，从机制上这些领域会在结直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、肝癌这样的大癌种上表达。而血液肿瘤，基本上也是奔着大适应证去的。”一位业内人士指出。
大适应证意味着大市场，大市场又意味着竞争激烈。在竞争激烈和市场天花板之间做抉择，和黄选择了前者。不过，目前面对激烈竞争，也有通过联用、差异化适应证开发等应对之策，“和黄重点压在免疫，大部分是联合用药”。
有人认为和黄医药更新管线的速度太慢：“这些分子都是几年前做的了，比起那些走在前面的biotech没有一直推陈出新。”但也有人认为和黄“做熟悉的东西有好处，小心求证”，以小分子药物研发为主，不追求大热靶点，研发路线已成风格。
自建工厂而不是外包给CDMO，看起来激进，但前提是药物已经出海上市，自建工厂反倒成了利润*化的一个可能。苏慰国称，公司在苏州有GMP认证的工厂顺利通过了FDA的核查，这是呋喹替尼在美国能够迅速开出处方的必要条件，而这并不是每一家biotech都能做到的，有通过了上市审评但工厂有问题者可能要等到明年整改完才能生产。目前和黄医药的上海新工厂可为全球供货，公司也有做一些CDMO业务以消化产能的打算。
知情人士称，前些年license in火热时，充足现金流在握的和黄医药曾拥有很多选择，但最终都没有买。如今改变的时候可能也将到了。
2022年末，和黄医药宣布将进行战略转变，专注内部开发管线中最前沿、最有可能推动近期价值的药物，并寻求BD。上述人士称，转变可能也将包括考虑授权买进一些管线来开发，“这么多人卖的话总要有人买”“两条腿走路”。
商业化在加速。2020年后从礼来收回呋喹替尼的中国区商业化权益后，和黄医药逐渐在国内成立了一支有900人的销售队伍，与研发人员数量基本持平。“希望公司在五年内可以达到收支平衡”，和黄如此介绍自己的目标。
创新药季节变幻，和黄如同一年三季都在吃素的棕熊，也许将在鲑鱼迁徙的季节展现其作为肉食动物的一面。
参考资料：
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[2] 研发客. 探索中国创新药企的专科之路｜遇见潘柯
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[4] 经济观察网. 天士力：闯出一条少有人走的创新路
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[7] 小不懂. 中成药能在美国上市！？FDA有望迎来第三款植物药
