新技术的发展，总是充满令人激动与失望的瞬间。
细胞疗法过去几年的发展便是如此。自然杀伤（NK）细胞疗法因其“通用现货”等优势，被寄予厚望。
作为先天免疫系统的一部分，NK细胞的作用是杀死病毒感染的细胞和癌变细胞。作为免疫疗法，NK细胞有可能是T细胞更安全、更“友好”的替代品，早期出色的临床数据，更是令人欣喜万分，也吸引了包括赛诺菲在内的大药厂持续加注。
然而，就当投入3.57亿美元（约合人民币26亿元）收购Kiadis，却迟迟见不到成功的可能，赛诺菲已然心生退意。
理想的细胞疗法与现实的困顿相碰撞，这注定是一个不太好啃的市场。赛诺菲决定关闭Kiadis，今年1月底，另一家biotech Catamaran Bio已计划停止运营，为其手头的CAR-NK资产寻找接盘者。
NK细胞领头羊Fate的过山车般的股价走势，2021年最高达121美元，如今只有不足6美元，更是反映出市场对这一技术路径从狂热到心灰意冷。
正如赛诺菲发言人所说，这一领域，研发成本高于其他治疗领域，而临床试验成功的概率非常低，近年来，赛诺菲已做出巨大努力，但并不总是达到其预期的成功。
需要说明的是，任何一项新技术的发展，挫折与坎坷是常态。当下，NK细胞疗法研发仍在如火如荼地开展。根据Nature近期发表的一篇综述，在肿瘤领域，目前全球进展最快的NK细胞疗法正处于II期临床阶段，另有超40个项目正在开展I期临床，覆盖多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等多种血液瘤，以及胃癌、肺癌、乳腺癌等实体瘤。
国内布局NK细胞疗法的公司也不在少数。其中，中盛溯源、达博生物、晨泰医药、英百瑞、先博生物、启函生物等公司的产品均已取得CDE临床试验默示许可，目前多款正在开展早期临床。
未来，基因治疗的路还会继续往下走，只是需要更多的技术信仰。
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从支柱到“弃子”
在以3.57亿美元收购Kiadis三年半后，赛诺菲正在与它分道扬镳。
赛诺菲在临床试验注册网站更新了Kiadis研究的NK细胞疗法SAR445419（K-NK003）的临床试验状态——终止。
此前，SAR445419正在开发治疗复发/难治性急性骨髓性白血病，如今因Kiadis的撤资而终止。
而Kiadis之所以撤资，是因为赛诺菲要求关闭Kiadis的遗产业务。赛诺菲表示，这是在仔细考虑了市场状况和战略重点多种因素后作出的决定。
这也意味着，这家成立27年的公司，即将走到尽头。
Kiadis与赛诺菲的渊源，还要从2019年说起。当年，Kiadis在T细胞开发领域遭遇挫折，ATIR101的临床试验III期研究数据无法展示其治疗的优越性，极有可能被EMA拒绝上市批准。
自此，Kiadis调整战略，专注于通过收购CytoSen Therapeutics 获得的同种异体（现货型）NK细胞疗法。
2020年，赛诺菲先是引进了Kiadis临床前多发性骨髓瘤 NK细胞疗法K-NK004的权益，而后直接以3.08亿欧元（约合3.57亿美元）收购Kiadis，成为赛诺菲大力发展旗下细胞疗法管线以来的大动作之一。
被收购时，依托K-NK细胞技术平台，Kiadis共有5款在研产品，其中4款已公布具体适应症，覆盖血液肿瘤、实体瘤和COVID-19新冠病毒等领域，其中K-NK002开发速度最快，已进入临床II期阶段。
当时Kiadis首席执行官Arthur Lahr表示：“Kiadis董事会一致认为，赛诺菲拥有资源和财务实力，能够加速我们NK细胞产品的开发，造福患者。”
2021年4月，交易完成。赛诺菲全球肿瘤学研究负责人Valeria Fantin博士曾表示，将持续探索“NK细胞用于癌症免疫治疗的潜力，这是我们肿瘤学战略的关键支柱。”
次年9月，赛诺菲进一步加码，以2500万美元预付款以及高达 10 亿美元里程碑付款，与Scribe达成合作开发，希望用后者的专有CRISPR-CasX加强其现有的K-NK细胞平台。
由于NK细胞在肿瘤微环境中容易被诱导为可逆的耗竭状态，特别是在实体瘤中。因此研发人员往往利用基因编辑CRISPR技术敲除CAR-NK细胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增强NK细胞对抗肿瘤微环境的能力。
但目前看来，基因编辑工具对NK细胞疗法的帮助也是杯水车薪。
赛诺菲发言人表示：“在这一领域，研发成本高于其他治疗领域，而临床试验成功的概率非常低。近年来，赛诺菲已做出巨大努力，但并不总是达到我们预期的成功。”
也正因此，在投入3.57亿美元后，赛诺菲决定关闭Kiadis。
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理想的细胞疗法
当然，赛诺菲并没有彻底撤出NK细胞领域。
2022年12月，赛诺菲加深了对基于抗体的NK细胞接合器的研发，扩大了与法国生物医药公司Innate Pharma的持续合作关系，价值超14亿美元。
去年底，赛诺菲基于签订的合作条款，行使了对ANKET(或基于抗体的NK细胞接合疗法)平台用于实体肿瘤的自然杀伤细胞接合器项目的许可选择权。根据协议，Innate将获得1500万欧元的期权。
所谓NK细胞接合器，是优化NK细胞疗效的方法之一，其可以将NK细引导到肿瘤部位，通过触发NK细胞上的激活受体来引发强烈的抗肿瘤反应，同时结合肿瘤细胞上的目标抗原。开发策略包括三个特异性或四个特异性设计，靶向肿瘤上的多种抗原，起到类似“桥梁”的作用，能够有效降低制造成本且增强NK细胞的活性。
赛诺菲的选择不难理解。由于投入巨大且迟迟不见研发成果，在其战略调整，全力推进管线优先级项目的背景下，抛弃Kiadis的决定并不难做出。而考虑到NK细胞疗法的巨大的潜力，其也通过其他合作保留了“火种”。
CAR-T疗法在肿瘤领域取得的革命性成果，让我们看到了免疫细胞疗法治愈癌症的巨大潜力。但由于CAR-T疗法存在的易引发细胞因子风暴、对实体瘤疗效差、生产成本高等局限性，让研究人员将目光转投到了NK细胞上。
像T细胞一样，NK细胞可以被改造以更好地识别特定的肿瘤。此外，它们还有几个优点：NK细胞能比T细胞检测到更多的肿瘤化学信号；与T细胞相比，NK相对不容易攻击健康组织；其还可以异体使用，NK细胞疗法也被称为“现货”或“通用”细胞疗法。这意味着可以用来自健康供体的NK细胞治疗患者，并降低外来细胞攻击患者身体的风险。
作为免疫疗法，NK细胞（天然的和工程化的）是T细胞更安全、更“友好”的替代品。无论是在血液瘤还是实体瘤领域，NK细胞疗法也曾展现出令人欣喜的疗效。
2020年12月4，NK细胞疗法明星公司Fate，公布了其iPSC-derived NK 细胞疗法 FT516的一期临床数据。数据表明，FT516 结合Rituximab（一种靶向CD20的抗体药）在复发性B细胞淋巴瘤患者中获得了十分乐观的临床数据。
在一期治疗的所有四名患者中，没有发现与剂量相关的药物毒性，没有产生任何级别的细胞因子风暴及神经毒性；疗效方面，三名患者产生应答，其中两名患者更是达到了完全应答率。两天后，Fate趁热打铁公布了FT 596，旗下另一种NK细胞疗法的可观临床数据。这一系列临床数据的发布，使得Fate股价在几天内上涨了52%。
实体瘤方面，2021年1月，CAR-NK 头部玩家NantKwest公布PD-L1和t-haNK与ImmunityBio的IL-15联合治疗转移性胰腺癌的数据，在11位接受治疗的受试者中，前10位得到了部分缓解，最后一位患者得到了完全缓解。
除此之外，NK细胞在EGFR突变肺癌、难治性HER2阳性乳腺癌、胃癌以及肝癌等领域的早期临床中，也展现出不错的战斗力。
基于此，过去几年，NK细胞成为癌症细胞治疗领域的热门，关于NK细胞治疗方案的临床试验数量不断走高。尤其自2016年起，相关临床试验项目大幅度增加，平均每年达到47项。包括赛诺菲、默沙东、BMS、艾伯维在内的巨头，通过各种方式参与其中。
公开数据显示，2022年NK细胞疗法的全球市场约为3.48亿美元，预测以16.2%的CAGR在2028年突破10亿美元。
但这注定是一个不好啃的市场。
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现实的困顿
NK细胞疗法曾因为其“通用现货”的特性，被视为肿瘤细胞疗法的良药。可惜临床I期的数据就暴露了 NK 细胞疗法的各项短板——仍然无法突破实体瘤治疗、快速耗竭导致肿瘤迅速复发……
Fate的股价走势，足以反映出市场对这个技术路径从狂热到心灰意冷。
2023年1月，Fate宣布终止与J&J的合作，并终止FT596项目开发，将所剩只够三年运营的现金集中到二代靶向CD19的CAR-NK等项目。
在此之前，Fate股价一直跌跌不休，从最高的108亿美元暴跌至最新的6亿美元，不及高点的零头。
不止是Fate，包括Innate、Nkarta在内的一批昔日明星NK细胞疗法公司，市值从高点至今均腰斩不止，如今，赛诺菲更是决定关闭Kiadis。
任何一个医药技术领域，如果出现这种集体价值崩塌，那基本反映市场在未来一段时间内，对该领域不抱以太大的希望。那么，NK细胞疗法到底遇上了什么问题？
赛诺菲肿瘤研究全球负责人Valeria Fantin曾表示：“提高体内持久性和改善实体瘤浸润是两个重点领域。”
尽管NK细胞疗法具有潜在的优势，但它的开发已经落后于T细胞疗法。原因在于NK细胞本身：事实证明，在工业规模上扩增、培养和基因改造NK细胞具有挑战性。
现阶段多数CAR-NK细胞所使用的CAR分子结构都是为CAR-T细胞设计的，虽然在NK细胞中也可以发挥作用，但仍需要改进。不少研究者仍在对CAR分子进行设计和优化，使其更适合NK细胞。
除了优化CAR分子，如何更好地改造NK细胞也是一个问题。
在缺乏细胞因子支持的情况下，输注细胞在体内缺乏耐久性是NK细胞治疗的主要缺点之一。虽然它可能是安全的，但它可能会限制 NK细胞免疫疗法的疗效。
外源性细胞因子已被证明可以增加过继输注NK细胞的增殖和持久性，但它们也会引起不良副作用，包括抑制性免疫亚群的生长，例如Tregs。
针对这一问题，研究人员尝试利用基因工程技术，修饰NK细胞以提升其持久性，如采用携带补充细胞因子信号的基因工程化策略，利用自分泌来维持细胞效力。
而由于NK细胞占外周单核细胞的10%左右，在用于治疗时需要进行筛选和扩增，同时需要完全清除T细胞，以减少其带来的移植物抗宿主病。目前，人外周单核细胞（PBMC）是最主要的NK细胞来源，具有较强的细胞毒性，但增殖能力较弱。NK细胞的另一个主要来源是脐带血（UCB），通过这种方式产生的NK细胞表现出不成熟的表型，但细胞毒性较低。这两种来源均难以实现标准化。
针对这一困难，目前已有在研的iPSC诱导的NK细胞，这种方式制备的NK细胞与UCB来源相同，都以不成熟的NK细胞为主。
另一个NK细胞制造问题是需要供应外源性细胞因子，如白介素-15（IL-15），以扩增细胞并确保其持续存在。T细胞产生自己的生长因子，它们可以克隆扩张，而NK细胞却不能。一些开发人员通过工程化设计NK细胞来解决这个问题，但过度激活会导致钝化。
与此同时，NK细胞靶向疗法是否能比T细胞疗法更成功地治疗实体瘤仍是一个悬而未决的问题。即使在肿瘤微环境中获得足够的活性NK细胞，如何克服免疫抑制环境仍是细胞疗法需要面对的挑战。
由于肿瘤微环境具有含有免疫抑制分子、低氧、缺乏葡萄糖和氨基酸、酸性等异质特点，NK细胞可在该环境中被诱导为可逆的耗竭状态，表现为功能受损、肿瘤相关免疫检查点表达上调，特别是实体瘤中。
因此，研发人员往往利用基因编辑CRISPR技术敲除CAR-NK细胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增强NK细胞对抗肿瘤微环境的能力。但赛诺菲放弃Kiadis，说明基因编辑技术的作用似乎也不大。
当我们跳出个体，会发现包括NK细胞在内的细胞疗法当前的困局在于，我们看似掌握了相当多在细胞层面进行“操作”的工具，却对于细胞本身及其在体内发挥作用的理解层面仍然匮乏，毕竟细胞的体量和复杂程度比小分子和抗体等不可同日而语。
事实上，为什么NK细胞比T细胞对实体瘤更有效，至今依然没有依据。再比如，细胞因子释放综合征如果发生在NK细胞治疗期间，往往会温和很多，但个中原因尚未完全理清。这似乎也注定了其坎坷的发展之路。
当然，未来细胞疗法仍将继续向前，只是何时能够真正突破，不得而知。
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总结
在目前的发展阶段，相比于NK细胞潜在临床效用探索得到的答案，基于NK细胞的疗法产生了更多的问题。
体外扩增难、转染效率低、肿瘤趋向能力、肿瘤微环境抑制等，一系列不确定性和挑战，还有待解决。
技术的发展经常伴随着泡沫，大多数人容易高估一项新技术的短期变化，而低估它的长期影响。NK细胞技术的发展也不例外，如赛诺菲般的大药厂也未能坚持到底。
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