卫健委首提「超适应症使用」，肿瘤药商业化困局迎转机？

一段早被媒体和公众遗忘的往事，却因为3月23日，北京市卫健委发布的《2022-2024年北京市肿瘤诊疗质量提升行动方案》里，对于超说明书用药的“网开一面”，再度被提及。

这本是一个两败俱伤的故事。

正值壮年的外科医生陆巍，在2020年6月，接诊了一个求医无门、失去手术*机会的晚期胃癌患者马进仓。在化疗联合PD-1治疗无效的情况下，陆巍更改了治疗方案，给出了一个激进的、但不符合诊疗指南的治疗方案——使用卡培他滨、奥沙利铂、培美曲塞、安罗替尼、他莫昔芬等药。

这一方案，在日后引起了轩然大波，遭到了另一位同行，北京大学第三医院肿瘤化疗科主治医师张煜的炮轰——用于治疗肺癌的培美曲塞、安罗替尼，乳腺癌用药他莫昔芬，属于超适应症用药，并没有治疗胃癌适应症。

超适应症使用，是指某款药因为安全性和有效性还未经药监局审批，但是已经投入临床使用的情况。

而晚期肿瘤治疗是一个争议很大的领域，因为普遍存在超适应症使用的药品和新技术，有些认为这是充满冒险精神的临床医生为挽救病人的“最后一搏”，但也有人认为这是无良医生的生财之道。

卡车司机马进仓花光了积蓄，也没有挽留住性命。陆巍背上了“无良医生”、“蓄意诱骗患者”的骂名。尽管他通过了国家卫健委对其经济、用药方案的多重调查，但此后的职业仍旧受到了影响。为了维权，他离开了多年工作的医院。

打着揭中国医疗黑幕的旗号的张煜，一战成名。他成为了肿瘤治疗领域的一名“监察员”，却在“聊城假药案”上栽了跟头，最终被北医三院开除。

张煜被开除后不到一周，2022年3月1日，《中华人民共和国医师法》将正式施行。这部新医师被很多医生赞赏有加，一个重要的原因是，新医师法第二十九条规定：在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。

到了3月23日，北京市卫健委跟进，发布了《2022-2024年北京市肿瘤诊疗质量提升行动方案》，这个方案指出，对于抗肿瘤药的应用，提出了在无更好治疗手段等特殊情况下，医生取得患者明确知情同意后，可使用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法。

因为地位特殊，北京市卫健委常被看作国家卫健委的风向标之一。这次官方层面对临床超适应症使用的松口，不仅是降低了医生在一些特殊药品使用上的法律风险，放眼医药行业，某种程度上也是对创新药的一种变相的“审批加速”。

在一位业内人士看来，这一变化会让本土的很多药厂受益。“打个比方，某个新药只获批了一个适应症，现在就可以拓展到其他适应症。以前辛辛苦苦做了几年试验，就为了获批一个（适应症），结果现在放开了。”

但不可避免，也会让一些重金投入做适应症的企业感到沮丧，“我们花大钱老老实实做的适应症，这个政策一出，让一些不老实做适应症的企业获利。”一位外企临床部门的人士有些沮丧。

对他来说，“在尚无更好治疗手段等特殊情况下”，这一说法用在肿瘤领域，有些主观，给一些药企留下钻空子的可能。

01、解放临床医生的束缚

对于医生来说，北京卫健委的这份方案，这相当于他们在临床超适应症用药中有了“尚方宝剑”。

超适应症用药的问题，很多情况下是审批滞后的问题，也就是说真实世界或者其他国家的临床研究结果证明该药对某个疾病有效，但国家药监局还没批准。医药学科不断进步，老药新用也在不断探索，医生往往是*发现老药新适应症的群体。

多位医生向深蓝观表示，一方面，为了患者的临床需求，多年来超适应症用药在实践中广泛存在，尤其存在于一些“疑难杂症”的治疗中，但超适应症用药一直没有从法律上得到认可，医生超适应症用药存在风险。

“比如说奥沙利铂已经应用在胃癌上十几年了，但直到这个月它的胃癌适应症才获批。”3月26日，同济大学附属上海东方医院肿瘤医学部主任李进教授介绍，奥沙利铂(Oxaliplatin) 于1996年在全球上市，最初只注册过肠癌，但在临床上证明对胃癌在内的多种癌症都有疗效，而且也被列在国家卫健委等发布的肿瘤诊疗规范指南中，这形成了一种法律条文和临床指南“自相矛盾”的情况。

这种矛盾出现到临床中，很容易形成医患矛盾，“放开超适应症的束缚，把一切摆在明面上，也是为缓解医患矛盾作了贡献”。李进曾经处理过多起此类医患矛盾，都是由于对肿瘤患者标准治疗无效，医生进行了超适应症用药，药价昂贵，但用药后也无效，患者继而提出申诉。

大部分情况下，医生超适应症用药的出发点都是好的，但患者未必能理解或者接受最后无效的结果。李进表示，超适应症用药在肿瘤治疗上虽然多符合规范，但在超适应症用药处于灰色地带时，难免有医生操作不规范和利益不透明的情况发生，“曾经有医生给十多位患者超适应症用药，但用的是一种国产药，当时有同类更优的进口药可以用，这种情况下患者申诉，就判决医生需要赔偿。”

另一方面，虽然临床上肿瘤药超适应症应用的情况并不少见，但不同的地区、医疗机构和医生，对于超适应症使用抗肿瘤药的限制也有不同。

一位身在西部、从业时间很长的肿瘤医生表示，她所在科室对于抗肿瘤药超适应症使用管控比较严格，“首先要考虑法律法规和指南的限制，其次高年资的医生才更有开处方的自由。”

“是否超适应症用药，不是每个医师都能决定的。” 哈尔滨血液肿瘤研究所所长马军表示，肿瘤药临床应用管制比较严格，超适应症的用药具体的实施细则以及管理办法仍然没有出台，在临床议事中，一般由主任医师以上，或者行政主任以上，起码要副主任医师以上级的专家才能制定超适应症用药方案。

“要根据医师法、伦理学，根据病人是否获益，以及药物的安全性和疗效来全面评估，特别是对一些适应症以外的联合治疗，更应该慎重应用。”马军补充。

而长期在临床一线的肿瘤专家，也探索出了各种各样既治疗患者病情，又为自己免责的办法。

李进告诉深蓝观，当PD-1还未在国内获批时，他从各自渠道循证后，确信其对肿瘤患者有疗效，也有很多患者有条件和渠道从大陆以外的地方购买进口PD-1，但肿瘤用药需要临床医生监测，患者无法私下使用。

因此，当时如果有患者请求或者需要用PD-1，李进还是会使用，同时他也总结了3种条件，条件都符合才能用药，*是必须要有国外医生开具的处方复印件；第二是患者必须要有从境外正规医疗机构的PD-1购买票据；第三是患者药签知情同意书。

“这在当时是违规了，但我的*出发点是救人。”李进补充，他有很多标准治疗已经宣告失败的肿瘤患者，从全国各地慕名而来，他通过这种方式，使得很多患者取得了较好的临床效果。

02、超适应症用药，监管下的适度自由

得适应症得天下。

一定程度上，适应症越多市场规模越大。以2021年销售额突破200亿美元的“药王”修美乐为例，它在全球共有十几个适应症。而后起之秀PD-1抑制剂K药（Keytruda）则已经获批了二十多个适应症，2021年的销售额超过170亿美元。

有业内人士曾向媒体透露，此前因用药监管不严，有些药品的超适应症用药所带来的收入，可以占到总收入的40%。罗氏、强生、辉瑞、礼来等制药巨头在全球范围，都曾因超适应症推广，被罚数十亿美元。但即便在如此的处罚力度下，仍然为相关药企带来巨额利润。

背后庞大的商业利益，让超适应症用药成为医疗行业的“顽疾”。这里说的超适应症用药，指的是超说明书用药。此前已有美国、德国、日本、印度等国家针对这类用药立法。

而去年国内在经历了“陆巍医疗事件”后，原来躲在暗处的“超适应症用药”，如今暴露在聚光灯下。此次事件使得医生对于超适应症用药变得更加谨慎，实际上，如何把握患者合理用药的边界，始终是业界的一个难题。

医生在参照指南时（临床实践指南），有时会面临人伦道德和医疗技术交错的矛盾。比如有的病人不适合指南里的一二线方案，医生该不该突破指南、采用个性化治疗？如果只是一味收紧，一个极端的情况是，医生不考虑患者的特殊情况，依然沿用指南中的标准治疗方案。医生免于承担责任了，但患者的治疗效果也放在了第二位。

但此前“超适应症用药”确实产生了灰色地带——药企向医生给予回扣等利益输送的现象。

实际上，药品管理法允许药厂增加药物适应症，但每申请一个新适应症就需要数年的临床研究，一旦研发失败，投入的时间和金钱都覆水难收，因此有些企业选择向险而行，利用“超适应症”推广新药是扩大销量的一种有效途径。

在此背景下，亟需有关“超适应症用药”的明确立法，但超适应症使用也有相关条件。今年3月1日起《中华人民共和国医师法》，关于超适应症使用的描述，是首次将诊疗指南和循证医学下的超说明书用药写入法条。

此外，北京卫健委的文件对“超说明书用药”也有明文规定：抗肿瘤药物临床应用原则上须遵循临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等。医疗机构在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可使用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法。

特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳的证据级别依次是：其他国家或地区药品说明书中批准的用法、国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南，国家级学协会发布的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等。

北京卫健委紧随其后的这个文件，意味着超适应症用药有了明确的行业依据，无疑也会加速抗肿瘤药的临床使用，保障医疗质量和医疗安全。

03、制药公司的得与失

在一位业内人士看来，这一变化会让本土的很多药厂受益。“打个比方，某个新药只获批了一个适应症，现在就可以拓展到其他适应症。以前辛辛苦苦做了几年试验，就为了获批一个（适应症），结果现在放开了。”

随着适应症外推，药品的使用范围扩大，将直接增加药企的销量和利润。不论是降低开发成本还是提高药物可及性，都有着重要的意义。如今有法可依，那么药企的销售策略可能会变得更加灵活。上述业内人士坦言：“这让有些医生有了底气跨适应症用药，但这也是把双刃剑，可能一些没有底线的医生、药代更加肆无忌惮。”

但在有些人看来，最新的《医师法》和《行动方案》在很大程度上是为了解决医患矛盾，是否能让药企因超适应症用药实质上获益，还要后续的观察。

“一些大医院还是明确规定，不允许跨适应症用药的。”一位药企的人员指出，“在尚无更好治疗手段等特殊情况下”中的‘更好’，在肿瘤领域就比较主观了。现有标准化治疗方案，有效率低且不良反应高，到底算不算‘尚无更好手段’？”

对于超适应症用药的确定，马军解释道：“三个步骤，一要由*医生（主任医生以上的教授级专家）根据指南共识、用药的指导原则和循证医学来决定；第二要和家属、病人充分沟通，得到其同意；第三*能通过伦理委员会的审议。”

“从注册的角度，企业做跨适应症还是要做临床研究，走审评审批的路径，通过后出现在（药品）说明书中。”一位药企的人员表示。

有医生坦言，过去二十多年来，他见过很多病人因为超适应症用药，生命得以延长。一些药物“超适应症”使用，确实能解决某类疾病。比如罕见病，在尚无有效药物治疗的情况下，尝试“老药”可能是患者最后的救命稻草。这类安全有效的个性化用药，对于患者是有益的，因此需要在严格监管的同时加强保护。

从药物研发创新的角度，也不能完全堵住超适应症用药的口子。

据《美国医学会会志》披露，在美国医院，每年约有40%～60%的处方药被用于“未经FDA批准的用途”。这些未经批准的新适应症被称作“老药新用”，经过试验，有的最终改变了过去的用途拯救了患者。一些成功的例子包括解热镇痛的阿司匹林被用于稀释血液，防止血栓形成；抗抑郁药物阿托西汀用于治疗儿童多动症等。

事实上，超适应症用药要达到多方受益的局面，需要监管部门、医疗机构、临床医生和药企的共同努力，以寻找到动态的平衡。

但无论如何，在当前创新药医保承压情况下，商业化推广本身需要一定投入，销售团队搭建、渠道布局，以及一些临床推广都是成本，这和创新药的研发成本是分开的。

医保谈判里的大幅降价，带来的可及性提高到底能不能覆盖掉本来商业化需要支出的这块成本，目前看并不是很乐观。超适应症使用的放开，可以看作对创新药商业化的一种“松绑”政策。

不过一位业内人士同样谈到，这对一些本身就大力投入、各种适应症和治疗领域都有布局的创新药企，有一些不公平。

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