非小细胞癌前景生变，警惕TIGIT靶点成为负资产

PD-(L)1之后，人人都在翘首以盼下一个免疫检查点的重磅炸弹。TIGIT曾被寄予厚望。

虽然单药效果不佳，但它或许可以与PD-1药物产生协同效果，联用发挥出1+1＞2的效果。一时间，在国内外有头有脸的药企管线中，都能看到TIGIT单抗的身影。

其中，罗氏的TIGIT单抗在全球研发进度最为靠前。作为TIGIT单抗领域的领头羊，罗氏tiragolumab的任何进展，也都被视为风向标。

但最近，罗氏的TIGIT单抗频频传出负面消息，从3月份针对广泛小细胞肺癌患者一线治疗临床三期失败，再到今天针对高PD-1表达人群的非小细胞肺癌患者一线治疗失败。

如果说小适应症小细胞肺癌适应症失利还情有可原，但大适应症非小细胞肺癌不明朗的前景，无疑要让我们警惕了。

TIGIT靶点的未来，也在接连失败的阴影下，变得扑朔迷离。

一个残酷的现实是，曾经带给药企荣耀和希望的TIGIT单抗，在未来有可能会成为负资产。

/ 01 /被寄予厚望的下一个PD-1

在不少药企眼中，TIGIT是有潜力成为下一个PD-1的靶点。但实际上，与PD-1相比，TIGIT要年轻得多。

2009年，TIGIT靶点才由罗氏子公司基因泰克研发团队发现。彼时药物研发的宠儿是PD-（L）1，TIGIT并未吸引太多关注的目光。

近几年来，随着PD-1药物走向成熟，药企开始寻找能够开启免疫治疗2.0时代的新靶点，TIGIT才被重新关注起来。

TIGIT属于PVR（脊髓灰质炎病毒受体）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞（T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，TIGIT能够抑制这些免疫细胞发挥作用。

通过阻断TIGIT/PVR通路，TIGIT抗体既能解除T细胞的抑制，又能解除NK细胞的抑制，可以说是一箭双雕。

然而，从理论到临床，TIGIT单抗却并未发挥出想象的效果。在临床试验中，作为单药TIGIT抗体几乎无效。

好在，TIGIT并未就此被判处“死刑”。

虽然单药疗效不佳，但TIGIT单抗展示出1+1＞2的效果。具体来说，TIGIT单抗与PD-(L)1联用能够提高药效，还能够降低毒副作用。

TIGIT单抗的命运也因此开始改变。在与PD-L1联用的临床试验中，TIGIT+PD-L1联合疗法的效果堪称一鸣惊人。

2021年，罗氏公布在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群中，PD-L1+TIGIT一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅱ期临床数据：

PD-L1联合TIGIT单抗与PD-L1单药相比，前者ORR（客观缓解率）为69%，后者仅为24.1%；mPFS（中位无进展生存期）分别为4.1个月VS 16.6个月；DOR（中位缓解持续时间）为8.2个月 VS 15.7个月。

也就是说，TIGIT联合疗法几乎将患者的生存期延长了近一年时间。

要知道，PD-1针对非小细胞肺癌一直都存在着有效率低的问题，而通过TIGIT和PD-(L)1联用，这一问题似乎得到了解决。

由此，年轻的TIGIT靶点，成为了药企眼中的香饽饽。但遗憾的是，TIGIT单抗联合PD-L1疗法的优秀临床表示，没能延续下去。

/ 02 /接二连三的“失利”

虽然前期临床数据不错，但在后期的临床中，TIGIT靶点出现了接二连三的失利。

就在一个多月前，罗氏宣布TIGIT单抗联用PD-L1冲击广泛期小细胞肺癌一线疗法临床失败失败。

PD-L1+TIGIT+化疗作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的三期临床试验结果，在490例入组患者中，试验组PD-L1+TIGIT+化疗与对照组化疗相比，两个主要终点PFS和OS都未达到。

也就是说，二者联用既不能提高患者的总生存期，也无法控制肿瘤的进展。

不过，广泛期小细胞肺癌一直是肺癌领域中一块儿难啃的骨头，自上世纪80年代起至今，SCLC的治疗一直未取得突破性进展。

更重要的是，广泛小细胞肺癌患者群体在肺癌中占比较小，因而这次失败并没有完全浇灭药企对TIGIT单抗的期待。

更多的人在期待着，TIGIT单抗联合疗法能在NSCLC的治疗上传来好消息。但往往希望越大，失望也越大。

今天（5月11日），罗氏公布TIGIT+PD-L1联合疗法治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC的三期临床，未达到主要终点无进展生存期。

虽然另一个主要终点总生存期尚未成熟，但通常来说，总生存期这一主要终点难度更大。在无进展生存期没有达到终点的情况下，总生存期大概率也难以达到终点。

并且，与上一次失利不同的是，这一次的失利可谓打击巨大。首先，这是针对非小细胞癌患者。要知道非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，发病率占肺癌总数的85%左右；

其次，是针对PD-L1高表达（大于等于50%）的患者。通常来说，PD-L1表达量越高，PD-（L）1抑制剂的效果也会越好。高表达患者的失利，显然给TIGIT的前景蒙上了一层阴影。

综合这两点来看，在肺癌主要战场上表现不佳，无疑会极大影响行业对TIGIT靶点成药的信心。

当然，tiragolumab暂未被宣判死刑。罗氏表示将等待OS分析结果，在此之前，研究持续推进。同时，tiragolumab针对NSCLC和其他癌种的临床开发计划仍将继续推进。

但无论如何，市场对TIGIT靶点的未来，势必要多一层忧虑。毕竟，罗氏的TIGIT单抗是全球范围内进度最为*的，此前其临床试验也是最令人期待的。

如今，经历一次次失败后，人们对于TIGIT靶点的信心已经所剩无几，TIGIT会成为下一个IDO抑制剂吗？

在不少人心里，这个问题的答案或许已经发生改变。

/ 03 /警惕TIGIT成为负资产

作为最有可能开启免疫治疗2.0时代的靶点之一，在不少国内外药企的管线中都能看到TIGIT单抗的身影。

全球范围内，目前至少已有10条研发管线推进到临床试验阶段，背后不乏罗氏、百时美施贵宝、默沙东等头部大药企的身影。

国内市场，百济神州、恒瑞医药、信达生物、君实生物、百奥泰、天境生物、康方生物等药企也已纷纷入局，不少药企更是大手笔投入TIGIT靶点研发：不仅是单抗，更有双抗等前沿疗法。

2021年12月，百济神州更是以29亿美元的价格将自家TIGIT单抗的海外权益给了诺华，刷新了国产创新药license out的记录。

可以说，在此之前，药企管线中有TIGIT单抗*是一个加分项。

但如今，随着TIGIT单抗的多项临床试验失利，市场对于TIGIT靶点的未来预期或许要大打折扣了。

最坏的情况是，TIGIT靶点重蹈当年IDO抑制剂的覆辙，药企对于TIGIT单抗的研发投入都打了水漂。

对于国内外药企而言，这都将是一个惨烈的结局，TIGIT单抗也将由此成为一项负资产。

不过，这是最坏的情况，也不排除有好的情况。比如，国内药企能够成功超车，在TIGIT靶点领域做出first in class药物。

毫无疑问，后者的难度不小。毕竟，在国内药物研发中，这样的例子实属罕见。

那么，TIGIT靶点的未来究竟会驶向哪一种结局？我们继续看下去。

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