复星mRNA疫苗：临床启动早、公布数据晚，难上市背后有何「难言之隐」

2022年5月30日，上海正沉浸在全面复工复产的狂欢前夜里，知名医学期刊《柳叶刀》的预印本平台，发布的复星医药和德国BioNTech共同开发的mRNA新冠疫苗（复必泰）在国内的二期临床数据正式进入大众视野，结果符合人们的想象，不仅能够引发强烈免疫反应，并且在普通组和常规病患组都有良好的耐受性。

这次的二期临床是专门针对中国人种的一个试验，注册于一年半前的2020年11月19日，于今年1月9日完成。据业内人士透露，结果在2022年初便出来了，企业方没在当时选择披露。相关论文的发表，需要经过复星和德国BioNTech双方反复的数据确认，半年之后，终获发表。

辉瑞和德国BioNTech合作的mRNA新冠疫苗在这次新冠疫情中大热，其实中国医药公司复星医药，也几乎和辉瑞同一时间，与BioNTech签订了合作协议，并和辉瑞同期开展临床试验。

不同于辉瑞方的快速上市，复必泰的二期临床进展速度和上市进度一直缓慢。

作为中国药监部门，疫苗的安全性至关重要。mRNA作为一款新技术路径的疫苗，在中国并没有先例，而且其确实也存在一些副反应。某种意义上中国的药监官员都是“终身责任制”，相比于海外，对这样一款新技术的治疗性产品审批所承担的压力和责任要大得多。

而另一边，国内对于疫苗产品的副作用披露和监管并不成熟，对于疫苗副作用引起社会舆情的处理也没有历史经验可参考，这便更加加大了相关部门在mRNA疫苗审批单上盖章的压力。

但尽管如此，了解新冠疫苗审批的人士表示，药监局在处理关于mRNA新冠疫苗的流程中，非常严谨专业，“对于这门新的技术，他们几乎把所有的相关材料、已递交的资料都仔细研读，并且一直和企业保持频繁的沟通。”一位相关人士表示。

除了在专业技术安全性上新冠疫苗由国家药监局把关外，参与mRNA新冠疫苗审批的还有由多个部委组成的联防联控机制小组。因此，涉及审批的各种考量更加周全、复杂。

今年3月上海疫情暴发之时，上海市政府在《上海市全力抗疫情助企业促发展的若干政策措施》中提到“支持新冠疫苗进口”。上海作为一座生物医药产业集群的城市，无论是过去两年里对新项目的引进，还是今年切身的更有效疫苗接种需求，上海政府都有动力鼓励复必泰的引进。

而如今，上海疫情即将散去，国内mRNA新冠疫苗市场除了最早入场的Biotech公司艾博、斯微之外，还有已在中国新冠疫苗行业中实现商业化落地的康希诺等疫苗公司；此外，石药集团这类有良好政府沟通经验、实力强劲的大型国企也入局，mRNA市场已不同以往。

截至发稿前夕，沃森/艾博也在medRxiv上公布了其mRNA新冠疫苗和灭活疫苗针对原始毒株、Delta和Omicron变异株的临床结果，结果显示其中和抗体要优于灭活疫苗，但副作用较灭活疫苗要高不少。

此外，针对奥密克戎的灭活技术路线疫苗也已经在研发中。国药和科兴分别在香港和湖南开展临床试验。最近，中国生物奥株新冠灭活疫苗临床研究也在香港启动。如果临床试验数据良好，很可能也是影响复必泰通过审批的一个因素。

在多种因素的变量下，和辉瑞同期开展临床试验的复必泰命运多舛，它的中国上市之路在何方？

01、最早开展临床试验、进度迟缓的本土新冠mRNA疫苗临床

虽然提到新冠mRNA疫苗，人们多在其前冠以“辉瑞”的前缀，但其实复星在国内的新冠mRNA疫苗临床试验几乎和辉瑞同时开展。

2020年3月，复星和辉瑞几乎是同一时间拿到BioNTech的mRNA疫苗相对应区域的权益，BioNtech准备了4只疫苗，包括BNT-162a1、b1、b2和c2。当时复星拿到的是当时看起来数据更好的b1，于2020年7月启动了其在国内的一期临床，由江苏省疾控主任朱凤才牵头。

这是一个Ⅰ期研究，分为成年组/老年组以及高/低/安慰剂一共六个组别。但这个试验开始没多久，美国针对b1和b2两款疫苗的一、二期数据出炉，结果显示，相对于b1，b2的严重过敏反应率更低，安全性更好。于是，辉瑞在美国开启了b2的大型Ⅲ期临床。临床做了三个月，辉瑞根据一个千人规模的中期结果向FDA申请了紧急使用授权，并于2021年年底分别在英国和美国获批。这对于疫苗行业动辄几年的三期临床，速度是罕见的。

据业内人士介绍：“按当时合同，复星和BioNTech最初签订了三期临床试验合同，只是复星和BioNTech在国内的临床做到一半时发现，中国的病人比预想的要少得多，而2020年七八月份正是美国爆发高峰，辉瑞的病人入组更多、更快，因此辉瑞和BioNTech的mRNA新冠疫苗跑在了前面。”

不仅最早上市，而且迄今为止BioNTech在2021年向全球超过165个国家/地区交付了约26亿剂BNT162b2，而且2022年已经签署交付订单高达24亿剂——可以说是全世界使用最多的新冠疫苗，安全性和有效性已在真实世界人群中有充分验证。

复星和BioNTech也及时调整了mRNA在中国的临床策略，改用b2启动了一个960人规模、专门针对中国健康人群安全性和免疫原性研究的Ⅱ期临床桥接试验。试验结果首次证明，间隔21天接种2剂BNT162b2在健康或患有稳定的基础疾病的中国成年人中可诱导强烈的免疫应答，并且安全性良好。

实际上，这个Ⅱ期临床试验在2022年1月9日就已经完成，但直到5月19日，完整的试验数据才在《柳叶刀》预印本平台（Preprints with The LANCET）公布。

“主要（原因）是数据分析比较费时间。”以上接近复星高层人士表示，Ⅱ期临床试验完成后，相关数据分析需再与德国BioNTech公司核对，双方审稿通过后才提交给医学学术期刊。

这个时候复星mRNA二期临床试验数据在《柳叶刀》公布，只是会引起公众的再度关注。一位疫苗领域的科学家表示，目前已发表的所有试验数据，国家药监局应该早就知晓，此时公布结果并不会影响疫苗本身的审批进度，区别只在于公众对此积极结果是否知情。

为何二期试验数据早已出现，但复星一方从未主动披露？据业内人士分析，应该是复星在积极争取疫苗上市的过程中，只和国家药监局沟通，不将其详细、积极的临床试验数据向公众宣布是因为担心给审批带来不可控因素。

02、为何现在还未获批？

毋庸置疑，自2021年下半年开始， “为什么还不批”成为围绕复星mRNA新冠疫苗*的疑团。毕竟，从2020年11月复星透露疫苗产能和冷链就位，到现在时间已过去了一年半。2020年12月，美国FDA 正式批准BNT162b2紧急使用，当初动作还慢一步的辉瑞代理开发的mRNA新冠疫苗早已遍布全世界。

由于2021年7月复星曾宣布专家评审已经通过，外界对于其疫苗未获批的原因有诸多猜测。不过，根据一些业内人士透露，监管层对于mRNA疫苗技术本身就很审慎。

“并不是针对复星的mRNA疫苗。”一位业内资深人士表示，国家药监局对于疫苗的审评本身就很谨慎，对于mRNA技术路线则更加谨慎，“中国有《中华人民共和国疫苗管理法》，其他很多国家没有。”以上业内人士表示，中国对疫苗实行最严格的管理制度，例如HPV疫苗的审评周期也很长。

安全性和有效性是药物审评必须权衡的两个指标，目前来看，FDA的药物审评价值取向较为偏向鼓励创新，即鼓励发掘更有效的药物，而国家药监局则尽可能地考虑安全，“药品和疫苗，在不同人种间，效果和副作用会有差异，”以上业内人士补充，在mRNA疫苗被FDA批准上市时，辉瑞的临床试验中，亚裔人数不够多，“中国有14亿人口，很小的安全性问题在巨量人口中都会被放大，”复星需要证明它的疫苗在国人中使用安全性足够，“考虑到疫苗的安全性和免疫原性，设置Ⅱ期临床试验是必要的。”

另一方面，国内一些民众的舆论对于进口mRNA新冠疫苗的态度也不算积极，即使在业内，也不乏担心疫苗安全性、担心mRNA“篡改中国人基因”的声音——即使是最成熟的灭活疫苗，对于其安全性的质疑也并不小，而且多无严谨的科学依据。

这些因素聚集后被具体到组织架构下的个体身上。有一项制度需要被考虑，即中国药审官员是终身负责制，“相比FDA的审评专家，中国药审官员所面临的政策环境、舆论环境和审批所要承受的压力、责任完全不同”。

这些对于复星mRNA疫苗获批迟迟的推测，有一部分被证实。“国家药监局对于疫苗的审批非常审慎，对于新生事物的审评特别认真，风格很严谨，我们沟通很顺畅。”一位相关人士表示。

在复星提交mRNA新冠疫苗新药上市申请之前，国家药监局对于mRNA疫苗的了解不多，在此之前，世界范围内也并没有mRNA疫苗的广泛运用。因此，监管层的态度一方面是积极和支持的；一方面也更加审慎，对所有数据都追根朔源，这个过程有反复，进度就会相对慢一点。

但在具体沟通过程中的顺畅和最终获批之间，仿佛有多重因素的考量。

新冠疫苗的审批，关系到中国14亿人的健康。此次的审批机构除药监局外，还有由多个部委组成的国务院联防联控小组。

急的不仅仅是复星，BioNTech高层也曾来华沟通，他们的相关专家一直在参与复星厂房的建设和临床试验。

而在推动复必泰落地这件事上，还有一个角色方一直很支持，就是上海市政府。

上海的生物医药产业一直是全国甚至是全世界范围内走在前面的，引进mRNA技术也是非常匹配其城市发展方向的。

因此，上海市领导也曾多次视频会见BioNTech的高层。但上海市政府和审批机构交集不多，这种“互动”对mRNA的审批，并没有起到什么实质性作用。

另一方面，上海对mRNA新冠疫苗释放的积极信号，或许也使得复星方面更有信心——2022年3月29日，上海发布《上海市全力抗疫情助企业促发展的若干政策措施》，其中提出“支持新冠病毒疫苗和治疗药物进口”。

“上海从一开始就很支持复星的mRNA疫苗。”一位业内资深人士透露，上海对于本地生物医药产业发展的定位是“具有国际影响力的生物医药产业创新高地”。2020年，复星预计其mRNA新冠疫苗的年产值在1000亿左右，净利润在100亿元以上，mRNA新冠疫苗的获批上市有利于上海生物医药产业发展方向。

复星并未放弃。前述接近复星高层的人士透露，复星目前依旧在积极推进mRNA新冠疫苗获批，这基于一个判断，“即便现在，mRNA疫苗对国家也是很有用的”。因此，目前复星依旧在走审批流程，并和国家药监局及国家新冠联防联控小组等相关部门进行持续高频沟通。

在奥密克戎毒株流行全球后，针对奥密克戎的灭活技术路线疫苗也已经在研发中。目前，国药的临床试验在湖南，科兴在香港，如果这两个临床试验能够成功，接下来加强针接种也可能会优先选择改进过的、针对奥密克戎的灭活疫苗。

而复星也正与BioNTech合作开发针对奥密克戎的mRNA改进型疫苗。乐观估计，如果针对奥密克戎毒株的mRNA疫苗确实能够真正预防感染，那复星在这方面也有机会，也会为国家防疫贡献力量。

对手也没有等待。5月31日，medRxiv平台发布了一篇文章（预印本），公布了艾博/沃森mRNA疫苗ARCoVaX在中国成人中异源加强免疫的免疫原性和安全性数据：在中和抗体方面优于灭活疫苗，副作用虽然也高于灭活疫苗，但艾博/沃森认为安全性可控。

接近复星高层人士透露，复星针对奥密克戎改进的mRNA新冠疫苗马上要出最新临床数据，与复星一样，艾博和沃森的ARCoVaX也是瞄准了针对奥密克戎改进的加强针市场。

03、mRNA产业格局已变

最开始BioNTech和复星签订单的时候，*的动力是来源于中国这块市场，所以在“把mRNA技术带进中国”这点上，BioNTech一直很积极，BioNTech也很慷慨地和国内企业成立了合资公司，来一起搭建mRNA技术平台。

但mRNA在中国的落地并不及其预期。

疫苗的接种有一个窗口期，复星如果能很早批下来，这是很大一块市场。在国药、科兴、智飞和康希诺等各类技术疫苗出现之后，这个市场要缩水一大部分。而如今，仅仅是mRNA疫苗这个市场，也发生了一些变化。

艾博/沃森的mRNA进度也不算慢，但开发新冠疫苗，产能是一个大瓶颈。复星的真正对手是石药这种成熟型公司，石药有着成熟的研发、注册和生产能力，如果石药的mRNA落地，复星和BioNTech的市场，还要再打一个折扣。

但并不是意味着复星要放弃mRNA疫苗。

目前国内对于奥密克戎毒株的新冠疫苗开发已经提上日程，据透露，复星这段时间也在积极做准备。在新的变种株不断出现的背景下，如果当前防疫政策不变，对于新的变种株疫苗、甚至多联苗的储备，对于复星和BioNTech来讲，也是一个机遇。

此外，BioNTech在国内市场布局，也不仅仅是围绕新冠这一个赛道，跟复星的合资如果能顺利落地，后续针对一些其他领域的疫苗，甚至癌症领域治疗，都是一个比较好的机会。

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