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37亿美金的教训:BTK抑制剂治疗自身免疫疾病,到底行不行?

实际上,关于赛诺菲的接连“失利”,既在意料之外,又在情理之中。
2022-07-05 16:37 · 微信公众号:氨基观察 黄恺

过高的期待,在创新药研发领域从来不是好事。

BTK抑制剂在肿瘤治疗领域取得了*成功,2021年市场规模接近110亿美金。这款“重磅炸弹”产品,也是支撑百济神州、诺诚健华等头部创新药企估值的关键。

鉴于此,药企们希望将BTK的成功复制到自身免疫疾病领域。海外巨头包括赛诺菲、罗氏、阿斯利康,国内包括诺诚健华、杏联药业等企业纷纷重金入局。

但失败却接踵而至。日前,赛诺菲的BTK抑制剂PRN2246,在治疗多发性硬化症和重症肌无力的3期临床中,因出现多例药物引发的肝损伤副作用,而被FDA叫停临床试验。

若PRN2246最终研发遇阻,将是赛诺菲在BTK抑制剂自身免疫疾病攻坚战中,遭遇的第二次失利。对赛诺菲来说,这将会是一个不小的打击,因为收购两款BTK抑制剂,公司付出了36.8亿美元。

由此,还带出了一个更大的悬念:BTK抑制剂,真能治疗自身免疫疾病吗?

01、36.8亿美金,豪赌BTK抑制剂自免

把时间拉回到3年前。

考虑到拳头产品专利到期的影响,赛诺菲开始未雨绸缪,重金布局BTK领域,希望找到下一个免疫大单品。

2017年11月,赛诺菲与Principia公司达成7.65亿美金的战略合作,拿下了Principia的两款BTK抑制剂PRN1008和PRN2246。

两款BTK抑制剂的设计思路不同。PRN1008旨在与BTK酶形成可逆的共价键,增强选择性和持久效力,用于治疗天疱疮等免疫疾病;

PRN2246则是拥有较强的穿透血脑屏障的能力,针对多发性硬化症等中枢神经系统感染的疾病。

BTK (布鲁顿酪氨酸激酶)作为一种非受体酪氨酸激酶,在各种细胞表面受体(主要包括BCR)的信号传导中发挥核心作用。

比如,在B细胞癌变之后,BTK会变得异常活跃,从而刺激B细胞肿瘤生长。因此,BTK抑制剂在针对B细胞的肿瘤中,能够起到较好的治疗作用。

与此同时,B细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等同时也参与自身免疫性疾病病理过程。因此,对这些免疫细胞的发育和功能都非常重要的BTK,也有望成为免疫疾病治疗的新靶点。

若BTK抑制剂在自身免疫疾病领域的适应症成功开拓,无疑会成为印钞机,也有助于帮助赛诺菲成功实现管线的“交接班”。

由于自身免疫疾病难以治愈,因此普遍存在用药周期长的特点,市场前景较为乐观。

这一点,赛诺菲有过充分感受。在相对不错的疗效下,其治疗多发性硬化症的产品特立氟胺上市后,销售额逐年攀升,近4年均超过20亿美元。

随着PRN1008、PRN2246的2期临床数据表现优异,赛诺菲与Principia的合作加码,2020年斥资26.8亿美元将Principia收入麾下。

彼时,Principia的市值一直在16亿美金附近徘徊。高溢价收购背后,无疑是赛诺菲对Principia的高期待。

02、无疗效+安全性问题,或引发两次“失利”

遗憾的是,赛诺菲至今还没看到豪赌胜利的曙光,反倒是负面消息接二连三。

*“失利”的,是PRN1008开发的天疱疮适应症。作为一种罕见的慢性皮肤病,天疱疮对不依赖大量使用皮质类固醇的安全、快速起效的治疗手段,有极大的需求尚未得到满足。

此前,PRN1008在2期临床中展示出不错的治疗效果。在接受3个月时间的治疗后,大约25%的患者完全缓解。

不过,随着3期临床将受试者规模放大后,PRN1008的疗效数据被证伪:

2021年9月份公布的3期研究结果显示,PRN1008与安慰剂达到完全缓解的患者比例无显著差异,试验未达到主要终点。

虽然赛诺菲依旧信心满满,表示PRN1008还有可能在其它免疫疾病领域拥有巨大潜力。但赛诺菲还未能等来PRN1008的好消息,PRN2246的安全性问题则先降临。

2022年6月30日,FDA暂停了PRN2246在多发性硬化症和重症肌无力的开展的3期临床试验,原因是出现多例药物引发的肝损伤副作用。

不过,这并不意味着PRN2246的研发失败了。

赛诺菲并未透露有多少患者受到影响,只说这是“数量有限的病例”。并且,赛诺菲表示,这些肝损伤的患者,很大程度上是因为自身有并发症,导致更容易出现药物性肝损伤;另外肝损伤也是可逆的,在停药后可进行恢复。

最重要的是,该产品在美国之外的临床入组,仍可按计划进行。这也意味着,PRN2246后续的临床开发,或许不会受到太大影响。

至于结果如何,最终还需要赛诺菲更为详细的临床数据证明自己。毕竟,自身免疫疾病药物需要长期服用,安全性尤为关键。

03、巨头接连受挫,还会有下一个吗?

实际上,关于赛诺菲的接连“失利”,既在意料之外,又在情理之中。

新药研发充满不确定性,即使2期临床表现优异,也难保证最终的成功。更何况,在赛诺菲之前,包括新基、阿斯利康、礼来和罗氏等在内,已经有多家巨头的BTK抑制剂,在自身免疫疾病领域遭遇打击。

如上图所示,核心原因无外乎两点,没有效果和过高的副作用。其中,效果不佳是核心原因。

比如,2018年礼来宣布终止引进产品Poseltinib治疗类风湿关节炎的临床,理由是期中分析显示缺乏疗效。

再比如,尽管罗氏表示其BTK抑制剂Fenebrutinib在治疗红斑狼疮中,有证据表明起到通路抑制作用,但最终的疗效依然差强人意……

探索者们的接连失利,将矛头直接指向了BTK抑制剂治疗自身免疫疾病的“无效说”。

BTK抑制剂可以治疗肿瘤的原因,是因为其可以抑制新的B细胞生成,从而阻止疾病进展。

但这一机制,对于自身免疫疾病或许不管用。因为BTK抑制剂对现有的B细胞没有攻击力,而现有病变的B细胞等免疫细胞,才是造成免疫疾病的罪魁祸首。

这种情况下,抑制新的B细胞生成机制,就有几分“马后炮”的意思了。“无效说”也由此而来。

安全性问题还可以想办法改进,一旦治疗机制遭遇挑战,那无疑将对现有所有参与者造成重大打击,甚至堵死BTK抑制剂治疗自身免疫疾病的道路。

那么,真相究竟是什么?期待更多参与者早日告诉大家答案。

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