37亿美金的教训：BTK抑制剂治疗自身免疫疾病，到底行不行？

过高的期待，在创新药研发领域从来不是好事。

BTK抑制剂在肿瘤治疗领域取得了*成功，2021年市场规模接近110亿美金。这款“重磅炸弹”产品，也是支撑百济神州、诺诚健华等头部创新药企估值的关键。

鉴于此，药企们希望将BTK的成功复制到自身免疫疾病领域。海外巨头包括赛诺菲、罗氏、阿斯利康，国内包括诺诚健华、杏联药业等企业纷纷重金入局。

但失败却接踵而至。日前，赛诺菲的BTK抑制剂PRN2246，在治疗多发性硬化症和重症肌无力的3期临床中，因出现多例药物引发的肝损伤副作用，而被FDA叫停临床试验。

若PRN2246最终研发遇阻，将是赛诺菲在BTK抑制剂自身免疫疾病攻坚战中，遭遇的第二次失利。对赛诺菲来说，这将会是一个不小的打击，因为收购两款BTK抑制剂，公司付出了36.8亿美元。

由此，还带出了一个更大的悬念：BTK抑制剂，真能治疗自身免疫疾病吗？

01、36.8亿美金，豪赌BTK抑制剂自免

把时间拉回到3年前。

考虑到拳头产品专利到期的影响，赛诺菲开始未雨绸缪，重金布局BTK领域，希望找到下一个免疫大单品。

2017年11月，赛诺菲与Principia公司达成7.65亿美金的战略合作，拿下了Principia的两款BTK抑制剂PRN1008和PRN2246。

两款BTK抑制剂的设计思路不同。PRN1008旨在与BTK酶形成可逆的共价键，增强选择性和持久效力，用于治疗天疱疮等免疫疾病；

PRN2246则是拥有较强的穿透血脑屏障的能力，针对多发性硬化症等中枢神经系统感染的疾病。

BTK （布鲁顿酪氨酸激酶）作为一种非受体酪氨酸激酶，在各种细胞表面受体(主要包括BCR)的信号传导中发挥核心作用。

比如，在B细胞癌变之后，BTK会变得异常活跃，从而刺激B细胞肿瘤生长。因此，BTK抑制剂在针对B细胞的肿瘤中，能够起到较好的治疗作用。

与此同时，B细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等同时也参与自身免疫性疾病病理过程。因此，对这些免疫细胞的发育和功能都非常重要的BTK，也有望成为免疫疾病治疗的新靶点。

若BTK抑制剂在自身免疫疾病领域的适应症成功开拓，无疑会成为印钞机，也有助于帮助赛诺菲成功实现管线的“交接班”。

由于自身免疫疾病难以治愈，因此普遍存在用药周期长的特点，市场前景较为乐观。

这一点，赛诺菲有过充分感受。在相对不错的疗效下，其治疗多发性硬化症的产品特立氟胺上市后，销售额逐年攀升，近4年均超过20亿美元。

随着PRN1008、PRN2246的2期临床数据表现优异，赛诺菲与Principia的合作加码，2020年斥资26.8亿美元将Principia收入麾下。

彼时，Principia的市值一直在16亿美金附近徘徊。高溢价收购背后，无疑是赛诺菲对Principia的高期待。

02、无疗效+安全性问题，或引发两次“失利”

遗憾的是，赛诺菲至今还没看到豪赌胜利的曙光，反倒是负面消息接二连三。

*“失利”的，是PRN1008开发的天疱疮适应症。作为一种罕见的慢性皮肤病，天疱疮对不依赖大量使用皮质类固醇的安全、快速起效的治疗手段，有极大的需求尚未得到满足。

此前，PRN1008在2期临床中展示出不错的治疗效果。在接受3个月时间的治疗后，大约25%的患者完全缓解。

不过，随着3期临床将受试者规模放大后，PRN1008的疗效数据被证伪：

2021年9月份公布的3期研究结果显示，PRN1008与安慰剂达到完全缓解的患者比例无显著差异，试验未达到主要终点。

虽然赛诺菲依旧信心满满，表示PRN1008还有可能在其它免疫疾病领域拥有巨大潜力。但赛诺菲还未能等来PRN1008的好消息，PRN2246的安全性问题则先降临。

2022年6月30日，FDA暂停了PRN2246在多发性硬化症和重症肌无力的开展的3期临床试验，原因是出现多例药物引发的肝损伤副作用。

不过，这并不意味着PRN2246的研发失败了。

赛诺菲并未透露有多少患者受到影响，只说这是“数量有限的病例”。并且，赛诺菲表示，这些肝损伤的患者，很大程度上是因为自身有并发症，导致更容易出现药物性肝损伤；另外肝损伤也是可逆的，在停药后可进行恢复。

最重要的是，该产品在美国之外的临床入组，仍可按计划进行。这也意味着，PRN2246后续的临床开发，或许不会受到太大影响。

至于结果如何，最终还需要赛诺菲更为详细的临床数据证明自己。毕竟，自身免疫疾病药物需要长期服用，安全性尤为关键。

03、巨头接连受挫，还会有下一个吗？

实际上，关于赛诺菲的接连“失利”，既在意料之外，又在情理之中。

新药研发充满不确定性，即使2期临床表现优异，也难保证最终的成功。更何况，在赛诺菲之前，包括新基、阿斯利康、礼来和罗氏等在内，已经有多家巨头的BTK抑制剂，在自身免疫疾病领域遭遇打击。

如上图所示，核心原因无外乎两点，没有效果和过高的副作用。其中，效果不佳是核心原因。

比如，2018年礼来宣布终止引进产品Poseltinib治疗类风湿关节炎的临床，理由是期中分析显示缺乏疗效。

再比如，尽管罗氏表示其BTK抑制剂Fenebrutinib在治疗红斑狼疮中，有证据表明起到通路抑制作用，但最终的疗效依然差强人意……

探索者们的接连失利，将矛头直接指向了BTK抑制剂治疗自身免疫疾病的“无效说”。

BTK抑制剂可以治疗肿瘤的原因，是因为其可以抑制新的B细胞生成，从而阻止疾病进展。

但这一机制，对于自身免疫疾病或许不管用。因为BTK抑制剂对现有的B细胞没有攻击力，而现有病变的B细胞等免疫细胞，才是造成免疫疾病的罪魁祸首。

这种情况下，抑制新的B细胞生成机制，就有几分“马后炮”的意思了。“无效说”也由此而来。

安全性问题还可以想办法改进，一旦治疗机制遭遇挑战，那无疑将对现有所有参与者造成重大打击，甚至堵死BTK抑制剂治疗自身免疫疾病的道路。

那么，真相究竟是什么？期待更多参与者早日告诉大家答案。

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