一个创新药开发者的漫长季节

两个月前，在新冠疫情中因mRNA疫苗大热的公司BioNTech ，宣布和华人科学家夫妇刘阳、郑盼创办的总部位于马里兰的创新药公司OncoC4（昂科医药）开展一项预付款2亿美元的合作，这个消息迅速成为圈内人热议的焦点。

预付款2亿美金，在创新药漫长的寒冬中，是近期难得的一个好交易。

2个月过去了，尽管寒冬略有回暖，此后中国Biotech的创新药license out也在ADC领域出现了几个交易，但BioNTech和昂科医药的deal，依旧是其中*的一个。

上一次，刘阳和郑盼的名字频繁出现，是2020年11月和默沙东的合作——默沙东宣布以4.25亿美元现金预付款收购昂科免疫的CD24-Fc。

被默沙东收购的CD24FC，是13年前的2009年刘阳和他的团队的一个重大突破：发现了CD24“抑制人体细胞死亡引起的炎症反应”的重要作用——这一成果发表在2009年的《科学》杂志上，也成为研制新药CD24FC的理论基础。

而这一次引发热议的2亿美金预付款的合作，被BioNTech收购的昂科医药的ONC-392，是新一代人源化的抗CTLA-4单克隆抗体，这个药物的基础是刘阳和郑盼于2002年前后筛选出的小鼠抗人CTLA-4单克隆抗体。而CTLA-4单克隆抗体的理论研究，也是刘阳郑盼20多年前就开始致力的理论研究。

从基础科学研究开始的制药道路，难免漫长。

在过去30年中，他们错过了两轮世界生物制药的热潮。尤其是过去五年资本疯狂涌入中国创新药时期，那时做me-too、fast-follow的公司，动辄能拿到千万美金的融资，但也导致同靶点的药扎堆出现。

当近两年资本寒冬席卷创新药领域时，扎堆出现的药物的纸面黄金迅速贬值。而经过长时期理论验证做出的药开始破冰而出。

曾经属于他们的漫长的冬季，结束了。

01、挑战流行理论但又被放弃过的“ONC-392”

80年代毕业于武汉大学生物系的刘阳，在本科阶段即选择了免疫学这一领域作为学术方向。随后，他在国内的研究生生涯，以及澳大利亚和美国的博士、博生后深造，一直未改变方向。

在上世纪末科学界开启的新型癌症治疗中，2001年划时代的抗癌药物格列卫横空出世，将分子靶向领域的热潮燃到顶点。肿瘤免疫治疗的先锋， 则是2011年获批的抗CTLA-4抗体伊匹单抗。抗CTLA-4抗体是当年许多药企开发的重点，也是刘阳和郑盼免疫学领域研究的重要领域。当时，CTLA-4对于抑制肿瘤生长的有效性，已得到公认。但具体是究竟是何种原因，学界并无统一观点。

这种疑惑就像当观察到一个身材高大的人能够击败敌人，那么这个人击败敌人的原因是因为身高、还是体重、还是身手的敏捷？对一种药物有效的具体研究，恰恰是学术研究的重点。

对于CTLA-4的生物学功能，当年占据统治地位的流行观点是：CTLA-4是T细胞内在的负调节分子。CTLA-4：B7通路的功能是抑制初始T细胞，其中包括抗肿瘤T细胞，的活化。按照流行的理论，CTLA-4抗体能通过阻断筛选CTLA-4与B7的相互作用而活化抗肿瘤T细胞。由此，寻找有免疫疗效的CTLA-4抗体的主要方法就是体外阻断实验。

刘阳回忆，当年自己实验室数据与流行的观点相悖。如果理论不对，根据这个理论设计的体外阻断实验也未必能筛选到最有效的CTLA-4抗体。同时由于CTLA-4的功能与自身免疫病的密切关系，CTLA-4抗体的安全性也应该作为主要筛选指标。

1999年，刘阳郑盼实验室发明了一种方法，就是现在流行的“基因敲进小鼠”。即把小鼠的CTLA-4基因敲除，改换成人的CTLA-4基因。那么，在改换成人CTLA-4基因的小鼠体内，就有了完整的免疫系统和人的CTLA-4靶点——可以观察CTLA-4抗体药物的疗效和毒性。

在体外的环境里，按照流行理论，刘阳和郑盼筛选了几个具有体外阻断功能的抗体，但是他们发现，这几个抗体在体内的活性非常不一样—抗体和靶点在体内的结合，产生什么反应，是巨大的迷局，也是药物是否有效、毒副作用究竟多大的重要秘密。

而且，他们发现其中一些抗体有效性与自身免疫副作用性成正比，这是免疫治疗最重要的难题之一。他们用人CTLA-4基因敲进小鼠对一系列的抗CTLA-4抗体进行体内筛选，有趣的是，他们筛选到了一个疗效*的CTLA-4抗体，同时自身免疫副作用性也是最小的。2005年，他们报告了这个不合时宜的结果，理所当然地没有受到注意。

彼时这个Class里已经有药物处于临床阶段，在当年普遍追寻“First in Class”的语境之下，进度某种意义上比数据更重要。于是，刘阳和郑盼中断了他们CTLA-4抗体药物的推进。

“2011年，CTLA-4特异性抗体Yervoy被FDA批准上市，我们觉得没有必要再做第二个药。”刘阳谈到当年放弃的原因。在外界看来，这种选择是因为美国学术界科学家对只做“First-in-Class”的坚持，其实，当时还有一个现实的原因，“公司的人力、资金有限，不支持同时做几个项目。”刘阳解释。

然而十几年间，也是这个抗体，让他们回头做系统的生化，细胞和免疫学方面的学术研究，再把CTLA-4起作用的机理弄明白。

最终，在研究了十几年后，刘阳和郑盼团队提出了CTLA-4抗体抗癌疗效与免疫治疗相关副作用的机理：CTLA-4抗体的抗癌疗效与阻断CTLA-4与B7的相互作用无关；免疫治疗相关副作用源于它们引起的CTLA-4降解。

越来越多的理论研究证明，CTLA-4抗体通过抗体Fc受体介导的ADCC效应，有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞（Treg），从而解除Treg的免疫抑制效应，达到抗肿瘤效果——而不是传统理论中的通过把CTLA-4:B7通路的副调信号去掉。

这件事也反映了一个事实，生物医药行业里，最快的，不一定是*的。

ONC-392*的特点就是它不引起CTLA-4降解。保护CTLA-4不仅降低了CTLA-4抗体的毒性，也提高清除肿瘤局部Treg活性。其在多种癌症病人中安全和疗效数据在同行中备受关注。

02、秀才遇见兵？

CTLA-4抗体的免疫治疗开发，是一个简明免疫理论与复杂免疫系统的博弈。

BMS的Yervoy和AZ的Imjudo都是按照流行的理论，通过体外阻断实验筛选出来的抗体。由于当时动物模式的限制， 临床前的有效性是通过抗鼠CTLA-4抗体在小鼠中进行的,药物进入病人临床试验前没能评价对抗人CTLA-4抗体在体内作用后有效性和毒性。

刘阳担心这种实验方式，这背后是化学和免疫学的差异：化学是一个清晰的学科，在体外各种分子的反应一目了然。但免疫学更接近临床医学，是一个复杂的生态系统。体外的分子进入体内，完全不知道即将发生什么，就像进入一个不可测的深渊。

但如果一个机理完全搞清楚再去做药，花费的时间至少十年以上，这意味着制药产业不复存在。因此，制药业本质上是科学和效率的共生和博弈，这种矛盾和张力是创新药九死一生的根源。

一些效果很好的免疫药品，它的诞生充满了偶然因素。一位抗体领域*的科学家评论一款CAR-T药品的成功，“他们自己都不知道最终发生作用的是什么，如果后来者根据他们宣称的理论去做，大概率会失败。” Yervoy和Imjudo，两款抗CTLA-4药物的命运，也许与流行理论无关，也许维系于Fc段决定的抗体去除Treg 的能力。

FDA批准一款药的初衷也极其现实，它批准的永远是现阶段条件下对临床治疗有优势的药品，而不是一款*的药品。但最终这款上市药品的命运，还是会交给临床和市场的验证。

幸运的是，CTLA-4领域*个特异性抗体药Yervoy，能够成功通过审批。不幸的是，它随后的命运印证了当初刘阳的隐忧。

Yervoy的理论是把细胞正常的免疫耐受机理给去掉，然后再激发T细胞的作用，抑制肿瘤，同时有副作用，无非就是一个平衡的问题。但上市后，它的毒副作用过高，许多药企几乎马上放弃了CTLA-4抗体药的研究。

当然Yervoy有幸采用了IgG1 Fc，因而具有清除Treg的能力。尽管毒副作用大，但还是有效，目前每年能够销售20亿美金。但在2014年，效果更强、风作用更小的增强T细胞杀伤力的免疫抑制药物抗PD-1或PD-L1抗体的出现，又拉起了一波资本和药企追逐PD-1的热潮。

CTLA-4、Yervoy的风口从2014年K药 和O药的获批后便成了过气的明星，迎来了十几年的空白期。

03、峰回路转

在CTLA-4领域12年的寂寞期中，癌症免疫治疗领域风起云涌。2014年pd1出炉；2017年*款car-t面世；2022年开始，ADC领域热火朝天。而2015年，在毕井泉开启的中国药监政策的改革后，中国创新药爆发出了蓬勃的生命力，资本涌入创新药，催生的繁荣，也制造了泡沫。

中国创新药一方面和世界免疫学发展的步调一致，PD-1、Car-t、ADC领域无数药企、资本涌入；另一方面，扎堆的生产也催生了内卷的，出海美国也因同类药品FDA批准过多，如果没有更好的效果，终究难以通过审批。

这些风口，刘阳和郑盼并未参与。当2011年Yervoy上市后，发现它的毒副作用太大时，他们反倒又开始继续CTLA-4领域的药物研发——如果一款药有成为“Best-in-Class”的可能，重燃了他们继续研发的激情。

虽然CTLA-4领域略显平淡，但因为CTLA-4抑制癌症的机理是存在的，这个领域同时也在缓慢发展。*款上市的CTLA-4药物Yervoy在过去12年里，适应症从最初的黑色素瘤之外，也增加了与O药联用的结直肠癌、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌等适应症。

而PD-1面世之后，为了增进PD-1的疗效，和PD-1机理不同的免疫药物Yervoy，也成为癌症治疗联合用药的一项选择。刘阳做了一个有趣的比喻，“T细胞杀伤癌细胞非常辛苦，PD-1是增强T细胞攻击力的；但CTLA-4领域的药物，是将给T细胞捣乱的那些家伙控制住。”

空白期的进展体现在了最新的数据上：Yervoy的拥有者Bristol-Myers Squibb公司报告称，与2021年*季度相比，Opdivo和Yervoy在2022年*季度的销售额增长了5%。

由于Yervoy的毒副作用依旧没有解决，获批的适应症还很有限。

癌症免疫治疗市场的潜力、CTLA-4抑制癌症的机理和*款上市药品的不*，让沉寂许久的CTLA-4领域再度被关注。2022年10月，阿斯利康CTLA-4抗体药物tremelimumab（Imjudo）在多种癌症类型（包括非小细胞肺癌、头颈癌和膀胱癌）中的临床试验失败后，终于在肝癌领域通过审批——成为过去12年，第二款上市的CTLA-4抗体药物。

在新冠疫情中因开发mRNA疫苗的名声大噪的德国公司BioNTech，又将目光专注在了癌症免疫治疗领域。其实，BioNTech公司在2008年成立时，本来就是开发和生产个性化的癌症免疫疗法。

最终，BioNTech 看到了OncoC4（昂科免疫）的“ONC-392”，完成了文章开头那一场收购。

和BioNTech相似的是，在新冠疫情中，刘阳和郑盼也为疫情忙碌。

2009年，刘阳郑盼团队发现“能够抑制人体细胞死亡引起的炎症反应”的CD24， 2015年，在研究的基础上，他们开始用原创的CD24Fc治疗骨髓移植病人的移植物抗宿主病。

2020年，当发现新冠病人的主要死亡原因是炎症反应时，昂科免疫紧急向FDA申请了CD24Fc在新冠重症病人中的III期临床试验。最终，在III期临床试验产生了负责临床试验的郑盼口中“意想不到的好数据”，最终成就了默沙东4.25亿美金的收购。

这两场引人注目的收购，尤其是新冠风口，仿佛是一家沉寂20年Biotech公司发展史上的一个命运的插曲；但也是在坚持基础科学研究上，开发药物的一个必然结果——即便这种必然，蕴含着极大的时间成本和失败概率。

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