下一个争得头破血流的大药机会

阿斯利康的ADC布局正在全力开辟一个全新战场。

2021年1月，*三共/阿斯利康的DS-8201用于既往接受过曲妥珠单抗（Her2单抗）治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者的治疗获得美国FDA的正式批准，这也是全球*个被批准用于治疗HER2阳性胃癌的ADC药物。

如今3年之后，阿斯利康的ADC又抢占了治疗晚期胃癌领域的先机，启动了AZD0901（CMG901）治疗二线或二线以上晚期或转移性胃癌治疗的全球大三期临床，成为全球*进入三期的CLDN18.2 ADC。

在胃癌领域的布局上，阿斯利康的策略非常有章法，DS-8201瞄准的是广谱性（约1/5胃癌是HER2阳性），AZD0901则是针对未满足临床需求（晚期胃癌生存期短、缺乏有效治疗药物）。

针对胃癌这个疾病领域，不止阿斯利康在全力冲刺，目前CLDN18.2单抗即将迎来商业化产品（安斯泰来Zolbetuximab已申报上市、创胜集团TST001进入了全球三期）；在ADC疗法领域，CLDN18.2靶点成为国内License out核心赛道，获得了默克、BMS、默沙东等大药企的青睐。

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胃癌的宏大市场

据WHO全球癌症统计报告预估，2020年全球胃癌病例已达到108.9万（10万人/11.1人），排名全球第五；而2020年全球胃癌死亡人数达到76.9万，排名全球第四，仅次于肺癌，结肠癌以及肝癌。

其中，中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），死亡病例37.3万（占48.5%），是全世界胃癌发病人数和死亡人数最多的国家。

尽管近年来国内胃癌的死亡率呈现下降的趋势，与胃癌高危人群筛查、早诊早治等因素有密切关系。一般早期阶段胃癌，可通过手术获得根治性治疗，患者5年生存率高于90%。

（图源：中华消化外科杂志）

在国内，相当一部分患者在首次确诊时已是胃癌晚期。据统计，我国胃癌确诊时的分期情况：Ⅰ期占4.1%、Ⅱ期占21.8%、Ⅲ期占31.7%、Ⅳ期占42.4%（晚期胃癌占74%，比例非常高）。

整体而言，晚期胃癌（含胃食管连接癌）仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率仅有约6%。

目前，治疗晚期胃癌的传统化疗药物市场增长已进入瓶颈期，而已获批精准靶向疗法靶点集中在PD1、HER2。可以从BMS和信达生物一线治疗晚期胃癌的临床数据看到，总体患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，足以表明晚期胃癌治疗领域仍存在较大的临床需求缺口。

弗若斯特沙利文预计，2024-2030年全球胃癌药物市场规模将从221亿美元增长至364亿美元，CAGR为8.7%；而在消化道癌症一线治疗称王的O药，则是在2023年销售了90.09亿美元，显然未来的迭代药物有着更广阔的市场空间。

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重磅炸弹以及新靶点潜力

尽管晚期胃癌治疗药物市场拥有极大潜力，不过投资者可以发现，市场上并未有以治疗“胃癌”适应症闻名的重磅品种，即便是获批了相关适应症的品种，其贡献更多是被如肺癌、乳腺癌等适应症光芒所掩盖。这是由于晚期胃癌患者生存期短、用药时长较短所决定，患者生存期显然决定了对应药物的销售峰值。

按2023CSCO晚期转移性胃癌一线治疗选择来看，多药联合疗法的使用基本上离不开HER2单抗和PD-1单抗。

曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌、胃癌治疗“金标准”，为罗氏累计带来1000亿美元的收入，并在2018年达到全球销售峰值71亿美元；据IQVIA统计，2018年、2019年曲妥珠单抗于中国境内销售金额分别约为27.3亿和45.7亿人民币，并且复宏汉霖的*生物类似药2020年上市后，更是在2023年全年实现销售超25以人民币。

另一边，全球都知道的K药与O药之争最终以前者大优势取胜而落下帷幕。尽管O药在消化道癌症的临床数据上较K药更为亮眼，但O药大部分的消化肿瘤适应症在2018年之后获批（全球销售额从2019年72.04亿美元增长至2023年90.09亿美元，期间获批主适应症为肺癌和胃&食管癌），这也导致了国内很大一部分市场被K药和其他国内PD-1所瓜分。

老一代靶点增长曲线趋于缓和，新一代靶点药物的研发突围战中，CLDN18.2靶点便是其中一颗最闪亮的明星。

CLDN18.2作为紧密连接蛋白家族中的一种亚型，几乎在所有胃癌患者表达，且在正常人体组织中无表达；同时，与HER2仅在胃癌中20%患者群体高表达相比，CLDN18.2在胃癌患者中高表达率可达50%-60%。

另外，CLDN18.2靶点药物具备重磅炸弹潜力，除了在胃癌中高表达外，在胰腺癌、胆道癌、食管癌、肺癌等多种肿瘤领域高表达。

率先冲击商业化的CLDN18.2单抗，从安斯泰来的Zolbetuximab三期数据看，其具备与HER2曲妥珠单抗类似的药效，对照安慰剂组均能延长晚期胃癌患者2个月出头的总生存期。如果从更新一代选择性更好的单抗又或是更精准的ADC疗法，有更大概率能做出更优效的创新治疗药物。

CLDN18.2之外，FGFR2也是较为热门胃癌靶点，在一项二期试验中，“FGFR2抗体Bemarituzumab+ mFOLFOX6”组合显著延长了患者的中位总生存期。

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国内几大药物攻坚

近年来，国内胃癌治疗市场的扩容俨然充满了前景和希望，有大量潜在国产重磅药物，准备冲击这一潜力市场。

2023年11月，康方生物宣布AK104卡度尼利单抗联合化疗一线治疗胃癌的三期达到主要研究终点（数据），即将进入上市申报阶段。据临床数据显示，无论PD-L1表达的程度如何，卡度尼利单抗+化疗均能显著降低患者的死亡风险。

卡度尼利单抗联合化疗过往一项治疗GC/GEJC癌二期数据显示，PD-L1 CPS＜5人群中，中位总生存期（OS）为17.28个月；在PD-L1 CPS＜1人群中，中位OS为17.64个月。

和黄医药的呋喹替尼，处于拓展晚期胃癌适应症的关键阶段（2023年申报“呋喹替尼+紫杉醇”治疗二线胃癌NDA获得CDE受理）。

据和黄医药公布的呋喹替尼联合紫杉醇三期数据显示，治疗组患者的mPFS为5.6个月 vs 对照组 2.7个月（接受紫杉醇治疗患者），ORR为42.5% vs 22.4%，均取得具有统计学意义的显著改善。

康宁杰瑞/石药集团的HER2双抗KN026在胃癌领域亦具备不俗的潜力，在早期公布的二线治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌二期临床数据显示，在可评估的25例患者中，中位PFS和OS分别高达8.3个月和16.3个月。

尽管科济药业近期经历FDA暂停临床风波，CLDN18.2 CAR-T疗法依旧是晚期胃癌治疗领域的有生力量。科济药业在2024年ASCO GI上展示了CT041的1b/2期研究数据，针对Claudin 18.2阳性胃癌/食管胃结合部腺癌患者（GC/GEJ ，均接受过全身治疗），所有剂量水平中GC/GEJ 患者的临床获益率为57.1%，mPFS和mDOR分别为5.7个月和 6.9个月。剂量3中GC/GEJ或PC患者的中位总生存期（mOS）为12.9个月。

越来越多的国产优秀胃癌创新药物的商业化，在未来很长时间内，我们能看到胃癌治疗药物市场的快速扩容和晚期胃癌患者生存期的极大提升。

结语：显然，这是一个为满足临床需求市场，也是一个兵家必争之地。

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