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小细胞肺癌治疗进入突破加速期

持续数十年的沉寂之后,小细胞癌的的治疗,似乎迎来了加速突破的时期。
2024-08-23 13:26 · 微信公众号:氨基观察 氨基君

在肿瘤领域,任何一项突破都来自不易。

尽管人类早已发现了癌症,但长期以来化疗都是核心的治疗手段。当然,经过无数次的失败、希望落空后,一旦有所突破,进展往往也会出人意料。

例如,持续数十年的沉寂之后,小细胞癌的的治疗,似乎迎来了加速突破的时期。

8月15日,阿斯利康宣布,其药物度伐利尤单抗针对局限性小细胞肺癌(LS-SCLC)的适应症上市申请已获得FDA的受理。如果获批上市,这将是40年来,*在该领域显示出生存益处的免疫疗法,代表着重要的突破。

对于局限期SCLC,目前的*一线治疗方法仍然是放化疗,尤其是顺铂联合依托泊苷的治疗方案,这一组合在治疗中占据着*主导地位。

同样在小细胞肺癌领域取得进展的还有安进,其开发的DLL3/CD3双特异性抗体Tarlatamab于今年5月16日获得批准,为广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者提供了新的治疗选择。

尽管小细胞肺癌在所有肺癌病例中所占比例不高,但它是*侵袭性的肺癌亚型之一,患者迫切需要新的治疗手段。期待更多的药企能在这一领域继续取得突破,为患者带来希望。

在这个过程中,国内药企也不会缺席。

1、50年的等待

对于小细胞癌,医学界的斗争时间已经不短。

约在100年前,SCLC被首次发现,并在1968年发现其神经内分泌起源且与其他肺癌有明确区分;

1973年,有研究发现小细胞肺癌早期就具备转移性,是一种进展很快的恶性肿瘤,使得手术治疗的获益较小。

根据疾病发展阶段,小细胞肺癌可以分成局限期(LS-SCLC)和广泛期(ES-SCLC)两个阶段,分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。

仅有少数LS-SCLC患者可以通过手术切除获益(约占SCLC人数的5%),对于绝大多数LS-SCLC患者,标准治疗为同步放化疗(cCRT)或序贯放化疗(sCRT)。

80年代,研究表明含铂化疗联合胸部放疗可以提升患者的生存期,这也成为了SCLC的基础疗法。

直到现在,依托泊苷和卡铂/顺铂(EP)的组合一直是SCLC的标准治疗。然而,对于SCLC患者来说,只有化疗组合,是远远不够的。

核心原因在于,小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感,但容易产生耐药,大部分患者最终会因疾病复发而死亡。局限期SCLC患者的预后通常较差,诊断后的5年存活率仅为15%至30%。

虽然小细胞肺癌只占肺癌的15%左右,但由于肺癌患者规模过于庞大,这部分患者的数量也并不烧。每年在中国有约16万新发小细胞肺癌患者,在美国约有3.3万新发患者。

在这一背景下,市场亟需更为有效的疗法,患者已经等待了50年之久。

2、PD-(L)1站了出来

率先站出来的,是PD-(L)1。

小细胞癌迟迟没有新突破,受到了诸多因素的限制。例如,异质性过于强影响了药物的开发。不过,在药企持续的研发攻坚之下,万金油PD-(L)1带来了不错的效果。

*个突围的是罗氏,阿替利珠单抗开展的IMpower133研究率先攻克了广泛期SCLC。

IMpower133研究是一项全球多中心ph1/3研究,旨在评价阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂(EC)化疗在广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性。

中位随访13.9个月后,研究达到主要终点:与标准化疗相比,阿替利珠单抗联合化疗的中位OS延长了2个月(12.3 vs 10.3个月,HR=0.70,95% CI:0.54-0.91)。

凭借IMpower133的关键临床,FDA于2019年3月批准阿替利珠单抗ES-SCLC 1L适应症,这也是*获批此适应症的免疫疗法。

随后,阿斯利康也在该领域成功突围。阿斯利康的CASPIAN研究,共纳入了805例广泛期SCLC患者。度伐利尤单抗+EP组的中位OS为12.9个月,较EP组的10.5个月具有显著生存优势(HR=0.75,p=0.0032)。凭借此数据,度伐利尤单抗同样获批ES-SCLC 1L适应症。

除了成功突围广泛期SCLC,正如上文所说,PD-L1在局限性SCLC也将迎来突破。临床数据显示,度伐利尤单抗为局限性SCLC患者带来了不错的治疗选择。对于接受了标准治疗(即同步放化疗)且未出现疾病进展的局限期SCLC患者,与安慰剂相比,度伐利尤单抗能够将死亡风险降低27%;使用该药物的患者的中位总生存期(OS)为55.9个月,而安慰剂组的中位OS为33.4个月。阿斯利康报告称,接受度伐利尤单抗治疗的患者3年后的存活比例为57%。

当然,在广泛期SCLC领域,EP联合免疫治疗(PD-1/PD-L1单抗)之后,OS的提升约在2~3个月之间,也只能小幅提升ORR;而在局限性SCLC,度伐利尤的临床并不*,存在一定程度上的争议。

正因此,SCLC领域还需要更多的突围者。

3、吹响战斗号角

随着新靶点,新技术的涌现,SCLC的加速突破,是可以期待的。例如,双抗就撕开了一道口子。

今年5月16日,安进的DLL3/CD3双抗tarlatamab获FDA加速批准,用于治疗SCLC 2L+患者,打破了该领域只有PD-L1新机制药物的窘境。

Tarlatamab的获批是基于其突出的疗效数据,经治SCLC患者对于tarlatamab有持续的响应和显著的生存获益。

具体来看,对于三线以上的SCLC患者,tarlatamab(10mg/100mg)的ORR分别为40%和32%,其中CR分别为1%和8%,DCR分别为70%和62.5%;10mg组的mDOR=9.7 mo,6mo DOR rate=68%,12mo DOR rate=40%。

另外,tarlatamab(10mg/100mg)分别取得了4.9/3.9 mo的mPFS,和14.3/NE mo的mOS,对比后线治疗的历史生存数据有十分显著的提升。

正是凭借在临床中对三线以上SCLC患者的优秀数据,tarlatamab成功突围。目前,tarlatamab在小细胞癌领域的期待,不只是作为末线疗法,其同时开展了二线、一线疗法的头对头实验。如果最终tarlatamab拿出惊艳的结果,无疑可以覆盖更多前线的SCLC患者。

不仅是双抗,包括ADC、CAR-T疗法,也在跃跃欲试。随着临床的推进,其中也必然会出现突围者。例如,在ADC领域,*三共的I-DXd在后线SCLC患者中展现出有效性。

试验对于接受≥6.4mg/kg I-DXd治疗的患者进行了有效性分析(n=21),在mFU=11.7 mo时,cORR=52.4%(11/21),其中CR=4.8%(1/21),mDOR=5.9 mo,几乎所有患者接受治疗后都出现了肿瘤缩小;患者的mPFS=5.6 mo,mOS=12.2 mo。

并且,回顾性分析表明,患者的B7-H3表达量与I-DXd的有效性没有明确的相关性,意味着该药物具有广泛的覆盖性。

2023年10月,默沙东以40亿美元首付款、后续24个月内支付15亿美元,以及最高可达165亿美元的销售里程碑的价格,与*三共就三款ADC达成了权益合作。促成这笔交易的管线之一,就是I-DXd。

当然,在这一领域,国内企业也不会缺席。例如,去年11月,传奇生物与诺华就DLL3 CAR-T疗法达成了11亿美元的合作。

随着SCLC战斗号角的吹响,期待未来国内更多选手,抓住机会。

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