药物研发的创新之路

中国创新药的研发，从me too到me better，从PD-1到CAR-T，从抗体偶联药物到双特异性抗体……，中国制药产业在此起彼伏的研发热潮中升级换代。中国与发达国家在科学前沿上几乎不再有认知上的差距，中国在基础研究前沿领域发表的高水平论文越来越多，包括管线储备上中国药企已经有了更多FIC在研项目。

磐霖资本是最早提出国产创新药的春天来了的投资机构之一，也是国内较早专注于投资创新药的VC之一。9月19日，磐霖资本十周年庆典暨投资人大会峰会现场的《药物研发的创新之路》圆桌环节，磐霖资本邀请了Family中创新药企代表的掌舵人瑞博生物梁子才博士、Apollomics余国良博士、复诺健贾为国博士、劲方医药吕强博士、亲合力刘辰博士与磐霖资本合伙人唐爱民一道探讨创新药发展的前景和遇到的问题，分享了对于中国药物研发的远见卓识。

梁子才：我是瑞博生物的董事长CEO梁子才。我南开毕业之后到欧洲念博士，然后到耶鲁做博士后再回到欧洲做教授，然后再回到北大。2007年创办了瑞博生物，专注于小核酸制药研发。

2007年，小核酸制药方向刚兴起，但这两年，小核酸已经凸显出作为现代制药的第三次浪潮的趋势。在此背景下，瑞博生物的团队、技术平台以及产品链也已发展成整个亚洲的领头羊。

我们2015年A轮融资时，磐霖就开始支持我们，然后B轮、C轮又跟投和领投。我们是跟磐霖一起成长起来的。

余国良：我是Apollomics冠科美博的发起人董事长CEO余国良。感谢磐霖团队已经两次支持我们的融资了。我们专注做肿瘤药，既有大分子又有小分子，目前在临床二期、三期都有。

我1984年就去美国念了博士，然后连续创业，Apollomics是我第三个创办的公司了。前面两家公司都是被国外的大公司并购了，所以算是在资本市场还是有一定的经验。

贾为国：我是复诺健的创始人和首席科学家贾为国。我是1982年复旦毕业以后，1985年去了加拿大，一直到去年我还是在加拿大UBC大学做终身教授，由于2015年复诺健成立了，后来我去年就辞了教授，全职在公司里面。

复诺健主要做的事情是做溶瘤病毒，把病毒经过基因改造以后专一的去攻击肿瘤，到今年*个产品已经在临床一期了，在澳大利亚也进了病人在中国也已经得到批建，第二代产品将会在明年年底，在美国FDA和中国会同步的申报。一路走来，复诺健得了很多投资人的支持。我们明天就要有一个C轮的签字仪式，非常感谢磐霖对我们的支持。

吕强：我是劲方医药创始人董事长吕强，我们是一个聚焦肿瘤和自身免疫两个治疗领域的全球新的新药研发公司。我跟我的今天创业伙伴兰炯博士一起到了会场，我们一起打造了劲方药业。

劲方去年就进入临床一期，两年多就进入一期。今年又第二个在美国获得了受理，今年将开始美国的临床一期走向国际化。我是2008年回国，我们是今年加入了磐霖大家庭，也非常感谢磐霖的大力支持，跟唐总跟李总也是认识了很久，今年终于他们狙击手扣了板机。

刘辰：我是亲合力的创始人刘辰，亲合力创办于2013年，主要是专注于肿瘤微环境激活药物平台，利用肿瘤微环境中免疫细胞产生的特殊的蛋白酶，来重新设计药物，就是把药物给它装上一个能够找到肿瘤这样一个识别系统。

之前我是上海第二医学院现在交大医学院毕业，1995年在美国州立大学获得生物医学博士的学位，之后一直在美国一个公司，我是免疫系的教授。

关于治疗肿瘤方式的前景及原因

唐爱民：多年来人类为战胜肿瘤艰苦奋战，肿瘤治疗的方法主要有手术治疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗，还有肿瘤电场治疗等新兴治疗手段等；尽管这些治疗方法在部分肿瘤中取得不错的疗效，但总体治愈率还是不尽人意。请问您看好哪种治疗肿瘤方式的前景及原因？

余国良：肿瘤非常复杂，要解决肿瘤的问题不能靠单一的一种方法。整体来讲，其实是八仙过海各显神通。大家也知道基因组学、蛋白组学，也就是说我们从*天就认为不会用一种方法来解决某一个肿瘤。其实，真正治疗肿瘤的方向是通过联合治疗，那么联合治疗目前是大分子和小分子。

另外，比如说肺癌、肺小细胞、肝癌、结肠癌是按照部位来分的。现在做肿瘤越来越趋向于按照基理来分，比如说我们自己这个药在全球15个国家都已经正在进行二期临床，其中的两个都是不分癌种的，而是通过它这个基因的突变来寻找到病人。

吕强：其实这个也是劲方的一个特点，我们不是以大分子、小分子或者是LNA或者溶瘤病毒，而是以这种疾病和生物基理。其实磐霖投的平台性东西蛮多，我们劲方也不是以这一种来分的，*是生物疾病的基理，第二生物学的突破过来的。

举个例子：基理大家早就知道，有的人用大分子，有的人用小分子。我们创业时就是用小分子，我们攻了两年后，国外的大分子突然有了突破，那其实就是对我们选这基理选这个通路的一个认可。但是在分子这条路上，国外还没有做出来。我们其实是沿着这个信号通路，以及我们的靶点来做，只是我们手上的兵器不一样。

现在大分子出来了，小分子怎么做呢？回到临床看跟大分子在某一些疾病上有什么不一样？什么疾病能够用*用大分子、什么样的适应症*用小分子。我们临床设计现在一期还在爬坡阶段，但是在所谓POC就是临床二期，或者概念性验证这个实验上，我们就走上了国际上没有人走的路了。

梁子才：我非常同意两位说的肿瘤作为一个复杂疾病，肯定是通过一种组合combo的方式来解决。在这里面小核酸能做什么贡献？两个方面，*，从现在已知的药大概在2000到2500种左右，但是从小分子和抗体能做出药的，基本上480到500种之间，但是对小核酸而言这没有这一说，就是我们可以通过极大的扩张来针对肿瘤做新的靶点药物。第二，由于小核酸现在展示的这种高效性、长效性和高度的安全性使它可能在一个药里面做10个、甚至20个小核酸的一期的combo，这样就可以把这种组合治疗、可以推到一个极限。肿瘤发展的所有通路都给它通了，然后达到一个可能根治的目的。

贾为国：*，肿瘤必须有一个综合性的治疗，我在做学生时，我就读一篇综述说化疗尽管已经发明了50周年，人们在治疗肿瘤上有各种各样的新药出来，但是对于晚期肿瘤的存活率、生存率没有多少进展。

我们对肿瘤治疗来说还要看哪个阶段，比方说早期的肿瘤早诊断、早的手术切除，目前来说是效率最高、有效性*的；但是对于晚期肿瘤来说，所有的药物到现在为止绝大部分的药物都还存在于延长其有限的生命，没有达到根治的问题。

那么根治的问题在哪里开始的呢？2015年免疫治疗、肿瘤的免疫治疗发现了它可以把晚期肿瘤达到根治的效果。对于肿瘤来说，晚期肿瘤看到了治愈的曙光。

为什么到免疫治疗有这么好的效果呢？因为我们逐渐理解了肿瘤的发生过程是和我们体内免疫的一个平衡过程。到最后当我们的免疫不能够压抑肿瘤的时候肿瘤就出现晚期肿瘤的这样一个现象。所以当能够恢复你的人体免疫系统，能够回过头来帮助你的免疫系统战胜肿瘤的话，你就有可能回到你原始的状态，至少是与瘤共存可以长期的存活，把肿瘤变成一个像慢性病一样来处理。

所以我也认为免疫治疗本身是需要很多东西在一起，也不是说一个药的。综合是肯定重要，不是按照一个靶点，不是按照一个适应症。现在在美国在前两天有一个不再按照适应症而是按照靶点来，所以这是一个很重要的前提。

刘辰：我是医生出身，肿瘤的治疗肯定是一个综合性的，从手术到免疫治疗、化疗、靶向治疗等。我们些作为药物开发的科学家，其实我们做的工作是为医生提供工具，所以最终的治疗怎么样的一个使用，最终还是掌握在医生的手里。他会看具体的情况来做一个治疗的方案。

以前我们面临最凶险的肿瘤是白血病，但是经过几十年以后，今天的白血病都可以治愈。由于血液肿瘤没有肿瘤微环境，所以我们的药开发的目标都是针对要杀死肿瘤细胞，但这一招在固体肿瘤里面就不是特别成功，这是跟固体肿瘤有一个很大的区别，就是固体肿瘤是一个假器官它有这样一个肿瘤的外观的微环境的存在。

所以我们目前采取的是一个完全全新的一个策略：*，针对肿瘤源源不断的微环境展开，最早识别到肿瘤细胞。第二，不会根据药物的改变而改变，可以利用其特征找到肿瘤，能够把药物递送到肿瘤的微环境，这可能是未来不管从化疗药物的递送、靶向药物的递送、免疫治疗的关键点，也是要改变微环境从一个免疫抑制的状态，变成免疫激活的状态。

我个人认为我们正在能够治愈肿瘤的分界线，我个人非常有信心在今后的10年左右，固体肿瘤也会像白血病一样会变为一个非常可控的一个疾病。

关于创新药企的发展模式

唐爱民：从“4+7”带量采购及后续的全国多轮带量采购，到医保谈判准入制度等，看得出来，国家政策的目的是将中国的制药产业从低端引领到高端，从仿制引领到创新。专注开发创新药 的药企将会获得长足发展。创新药发展模式上有大而强的Bigpharma模式、小而美的Biotech模式、VIC(VC+IP+CRO)模式等等。请问国内创新药研发企业采取什么样的发展模式才能更有利于（药物创新）企业在未来取得更大竞争优势？

刘辰：中国目前正在一个创新药巨大发展的前沿。非常重要的就是我们有市场、有海归人才、有环境政策的支持，所以从CRO从产生抗体合成药物的角度来讲，其实都不是瓶颈。

其实现在目前两个瓶颈是资本和临床研发的一个拓展，资本要有信心来支持创新。

从模式的角度来讲，小而美的应该是最合适的模式，因为有了一定的规模。那VICE+IP毕竟规模小了一点，当然将来也会有一些中国大的民营药企从普药企业会转型，做的*像恒瑞这样的企业。真正的创新型企业是要有创新的基因，肯定会转变出来的。

吕强：这不是静态的；有两个维度：一是生态，咱们创新生态是多样的，各种打法其实都有它生存的道理；二是企业也在演进也会蜕变，其模式也不是一尘不变，有的可能是VIC开始，有的开始一个CRO然后转变。

就劲方而言，也不是静态，我们刚才说了是以生物疾病的基理为导向，围绕着这基理怎么做怎么效率高。我们*个项目是用外部的平台，现在有一个项目也是用外部的平台，但一个企业需要有核心竞争力，其实就是对于生物基理的了解，以及在技术上的突破。

举个例子，我们现在这个项目至少在国内是头部的。怎么走到的？*对靶点的判断，就回到我刚才说的就是投资要投早，然后判断我也要有*度。我们做的时候国外还没有进临床。我们用了国外的一个技术平台为我所用，跟国内的一个国家队合作为我所用。我们把这个平台的东西不仅是掌握了，而且是拿到自己内部，转化成自己的核心竞争力，这样子借船出海，然后能够把这项目做起来。

所以就企业模式而言，用VIC的模式可以短期做，但想要放走得远、走得高，需要自己的核心能力，随着项目的进展我们现在值得高兴和可喜的是我们打造自己的核心竞争力，用三年多时间打造了自己的平台。更重要的是，我们这个平台是为了项目服务的。所以从这一点上讲，我觉得中国的创新VIC是一个模式，但是不管VIC也好CRO也好等，如何打造自己的核心竞争力，我觉得这是每一个创业者需要思考的。

贾为国：如果看一下全球生物医药领域的现状及其历史，我觉得还是有一点启发性的。十年前，主要的新药研发原动力在大公司，他们都有非常强的研发团队，而且推出了很多新药。近十年，大公司都已经退出了原始的早期的新药开发这个领域。他们都是用买那些小的开发一些新药来做的，我相信这应该是我们中国以后的一样一个路程。

原动力一定是在小而美的生物医药公司，因为那有最多的创新力，是我们这种一无所有的人，我们就是自己的想法，我们就是把这想法实现做一个药。因此，真正的创新原动力一定是在一个生物技术公司、创业型公司里面。但是我们的小公司一般会卖给大公司，让大公司把它做完，正好大家取长补短来做，所以我觉得中国以后也应该是这样一条路，小的公司走前期，大的公司走后期，然后大家很*的结合起来。

余国良：创新肯定是小公司，但小公司的成功率比较低。中国的创新之路，或者企业的成功之路很可能不会按照美国的模式，中国会涌现一大批开始时候很小，但是将来是能够在市场上站住脚的一大批企业。现在这样的企业，在中国还是真空，在中国的土地上有能力成长起来大药厂。

梁子才：创新肯定是小而美，但是产业化路径看，那小公司做到哪个阶段通过并购或者授权到中公司到大公司，然后大公司推进它的产业化，这个商业模式肯定是*经济规律的。

我们如果用这个商业模式来审视中国的创新制药产业，中国的创新制药产业并不缺腿大公司。我们科创板上市那么多，一堆小公司，实际上在接下来的产业发展会有瓶颈的。这需要国家催生一批大的生物制药企业，一方面好的小企业独木成林，再一个就是通过辉瑞模式聚沙成塔。就是说在聚沙成塔的过程中可能像这种黏合力就会非常重要。

关于科学家中的企业家

唐爱民：有人讲如果说科学家是一条名贵项链上的大珍珠，那么企业家就是串珍珠的这根线。做企业是在为其他的人才提供环境，在做组织者。请问如何从科学家转变到企业家？（Biotech 公司CEO或董事长）

梁子才：打一个比喻：科学家像运动员里的单项运动员，但是企业家他是十项全能运动员，你差哪一项都不行。所以科学家变成企业家确实是一个非常艰难的路，因为你恨不得要学九项、十项的其他技能才能真正的符合条件。

也特别感谢像磐霖这些投资机构，就是能容忍我们的转化过程中仍然存在大量的缺点，同时也弥补我们很多的不足。

余国良：当我们的药做出来能够大量的产生利润的时候，才能够被称为企业家。目前，我充其量就是一个创业者而已。作为一个创业者，实际上比做科学家要难的多得多。学术上有点小成就可以做教授，但如果人生的目标是希望能做出东西来，实实在在帮助到人就完全另当别论。

目前，市场上有两个药是跟我的工作有关的，一个是我发现过一个治疗红白狼疮的药，今年应该是能卖到10亿美金。第二个药是抗体也是我*次创业的时候做出来的一个抗体，这个是诺华去年在美国被批，号称现在世界上*治疗黄斑病变的，最早的原始抗体是我实验室做的。所以那么多年以后我就现在有成就感，我让多少人失明的人能够见到光明，这个是多么自豪的一件事情。

同样，肿瘤药，我如果真的有幸能把它做出来，这个成就感就非常非常强。所以就回到最早的主题你为什么是要从科学家转变成一个创业者？这个我觉得是完全因为我人生有这个梦想、有这个目标要追求的，赚钱其实在这个过程当中只是一个副产品。

贾为国：科学家有两大类，一大类科学家基础的理论性的科学家。另外一类叫转化性的，所以做基础的人是我们整个科技发展的一个电池能量理论从那来的。我一直喜欢做理论，对我来说在基础理论和应用的一个界面上，我们这一些人都属于这样一类。

我还不敢说自己是一个企业家，我觉得我自己更懂的是科学，企业一直在学。所以我采取的办法是找好的一个企业家跟我合作，我就听他的，在这地方我觉得科学家一定要有所守，你得知道你什么不懂我就很知道我不懂，所以我就非常尊重我的合作伙伴意见，我只能提供我的科学意见，这个对于我这样的人是一个*的结合。

吕强：非常同意贾总的这个观点。我们加入磐霖大家庭的时候，跟我兰总也提到特意提到科学家中的企业家，我们都是科学家出身，我们以前都是发过论文的。办企业就是说碰到各种的场景和问题。我们的项目会上那*是一个刀光火石的科学家和临床的争论。

简而言之，还是要保持最初的初心以及非常学习的这种状态，只要是能够把这项目做下去、把企业做起来，就是我们*的收获。

刘辰：我也是从一个科学家走向一个企业家的道路。但是我还没有成为一个企业家，还在学习。因为从科学的角度来讲对我们的工作是很有信心的，我认为我们做的不错。我也认为其实可能作为一个企业家的话，有的时候可能会更难。

成为一个全能运动员是挺困难的。所以我们要不断的学习，保持一个学习的精神。从另外一个角度来讲这就是为什么合作，我们要办一个公司，而不是单打独斗，所以就是团队的重要性，也是跟磐霖比如说学到融资里面的很多问题，和其他的企业交流都可以学到很多其他的问题。所以我认为这是个不断学习的过程。