从抗原到佐剂：疫苗百年里的中国声音

2011年，刚刚从CDC（国家疾控中心）辞掉所有科教工作的刘勇博士，给所有的疫苗科研圈朋友们发了一封Email。此前在中国和美国疫苗科研领域深耕11年的他，决心进入工业界，为中国乃至全球疫苗行业，带来一些新的东西。

彼时，全球疫苗领域经过一段时间的合纵连横，基本形成被四大厂商（默沙东、辉瑞、GSK和赛诺菲巴斯德）所垄断的局面。

而中国，虽然靠着建国以来六大生物制品研究所的栉风沐雨，解决了麻疹、水痘、天花等传染病的疫苗预防。但对于疫苗领域，中国很难说有什么产业转化，也谈不上推动全球疫苗领域的发展。

海外的疫苗技术已经开发到第三代核酸疫苗了，中国的*支基因工程疫苗还是靠着默沙东的馈赠才得以落地。那时候，往返于中 美疾控的科学家们，大多都会为这种科研力量的差距而痛心疾首。

刘勇便是在这样一个时代背景下，从学界走向工业界，创立了瑞科生物。其中，他长期聚焦的一大重点，是疫苗的新型佐剂。

但彼时无论是疫苗还是医药，产业的东风还在酝酿之中，并没有太多资本的关注和政策的推动。

但中国的这批科学家们，都愿意坐十年冷板凳，而中国的各行各业，也都会迎来自己的上升周期。

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佐剂是什么，有什么用？

1856年8月，英国作家狄更斯和妻儿在风景优美的法国海滨小镇Boulogne悠闲度假。

一场忽如其来的奇怪疾病，让他受到了惊吓：一位同在此地度假的朋友，两个年幼的孩子和39岁的妻子染病，一周内相继去世了。他们突然发烧、咽痛、声音嘶哑，喉部出现灰白色的膜，迅速窒息而亡。

狄更斯得知，一种致命的呼吸道传染病正在这个度假胜地爆发。他迅速将自己的孩子送回了英国。不过，这种疾病很快蔓延开来，在英国、美国等地大爆发，患病者死亡率超过60%。

这种传染病后来被命名为“白喉”。在很长时间里，人类对这种古老的传染病都束手无策。1613年在西班牙的爆发，在史书上留下了“窒息之年”的记录；1878年的一次流行中，英国维多利亚女王的女儿也因此去世。

狄更斯匆忙送走孩子的70年之后，1926年的一天，伦敦市中心的一家实验室里，免疫学部门负责人Alexander Glenny，正向一支试管中加入明矾。

试管中的液体是白喉类毒素，他希望用明矾来提纯。

彼时，科学的发展已将人类从这种可怕传染病中拯救出大半。科学家从感染者血清中提取、制作了白喉毒素和抗毒素，制成原始的疫苗。“一战”期间，这种原始的疫苗将白喉病死率降到了10-15%。

不过，这种原始疫苗仍有毒性，接种者有可能因此感染白喉。在其基础上，科学家研制了白喉类毒素作为改进版疫苗，它去除了毒性，但仍保留一定免疫原性。

不过，这种改进版疫苗的问题是：产生的抗体反应水平、维持时间都低于预期。因此，当时的科学家致力于研究：如何将白喉类毒素做成效果更好的疫苗。伦敦的免疫学家Alexander Glenny正是其中之一。

那天，他将经明矾处理过的类毒素注射给小鼠。随后发现，这些小鼠对白喉的免疫力有了突破性的提升。

一再试验后，他和同行们确认：是明矾提高了这种疫苗的免疫原性。其他种类的铝盐，如氢氧化铝、磷酸铝等，也有同样的作用。

这类被加入疫苗中、协助抗原提高免疫原性的物质，被称为佐剂（adjuvants）。

加入铝盐佐剂的白喉类毒素很快制成了免疫效力很高的白喉疫苗，让这种疾病不再对人类构成致命威胁。后来，Alexander Glenny因在免疫研究领域的贡献被选为英国*学会会员。近百年来，大量疫苗的研发、生产，都在使用着他的发现：加入铝盐作为佐剂。

其中，对蛋白疫苗、灭活疫苗等品种，佐剂提升免疫原性的作用尤为显著。

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目前只有5种新型佐剂，已应用于FDA批准的疫苗

尽管历史悠久，明矾等铝盐并不是*的佐剂。

近年，疫苗研发一再遇到瓶颈。作为疫苗中抗原的“得力助手”，传统佐剂无能为力。

瓶颈之一是可预防的疾病种类。传统疫苗发挥作用，主要原理是诱发淋巴细胞中的B细胞产生抗体。不过，还有许多疾病，仅仅依靠抗体来“打击”是不够的，例如结核、疟疾、HPV、HBV，以及带状疱疹。

要更好地“对付”这些疾病，必须激发 T 细胞免疫，但使用传统技术并不能实现。

另一个瓶颈在于：长期以来，由于佐剂领域没有重大突破，研发的主要着力点在于改进和优化抗原。而在疫苗领域的常见赛道，全球无数家企业都聚焦于此，不少疫苗的抗原优化，都几乎到了再无可提升空间的地步。

近年来，全球不少企业都在研发新的佐剂。

2016年，GSK的带状疱疹疫苗欣安立适三期数据正式出炉，世界各国疫苗圈的科研工作者都炸开了锅。与传统带状疱疹疫苗相比，它的保护率大大提升：对50-59岁人群保护率达到97.2％，甚至对80岁以上人群也还能达到89%。而且，它还激发了T细胞免疫。

它能有这样好的保护效力，很大程度正是因为加入了新型佐剂：AS01B。这个化合物来自于GSK刚收购的一家佐剂公司。

欣安立适的成功，让“卷”在优化抗原道路上的疫苗研发者们意识到，他们有了新的选择：在佐剂上下功夫。

尤其对重组蛋白疫苗而言，在免疫原上下功夫，已经很难能让疫苗保护效率有5~10倍的提升，*带来新可能的是：佐剂。

刘勇将佐剂比作芯片：“佐剂对创新型疫苗的作用，很像是芯片对一台电脑或一部手机所起的作用，可以在很大程度上决定产品的性能。不同疫苗之间的区别，决定疫苗性能的首要因素，很多时候就在佐剂。”

“新型佐剂正在给疫苗行业带来革命。”他总结。

不过，直到如今，只有五种新型佐剂应用于获FDA批准的人用疫苗。这是因为，新型佐剂的开发，门槛相当高。

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新冠疫苗赛道，佐剂的“卡脖子”

全球疫苗企业在新冠疫苗赛道的争夺战上，新型佐剂一再显示出“翻云覆雨手”的重要作用。

一年多以前，全球瞩目以待的疫苗企业，除了后来众人皆知的辉瑞、Modena，其实还有一家：美国生物科技公司诺瓦瓦克斯（Novavax）。

诺瓦瓦克斯的重组蛋白新冠疫苗一度被寄予厚望。早在2021年1月，它在英国的三期临床试验就显示其有效性超过89％。

不过，在这款疫苗中，诺瓦瓦克斯使用的是一种较罕见的新型佐剂。由于佐剂产量问题，这家公司一再推迟这款疫苗申请上市的日期。直到2021年11月，它的这款疫苗才进入欧洲药品管理局（EMA）的上市审批流程。

诺瓦瓦克斯的经历告诉我们，佐剂对一款重组蛋白疫苗有多重要，而新型佐剂的产业化又可能面临多大的困难。

如今，全球大多数疫苗企业目前都不具备新型佐剂的商业化生产能力。在全球范围内，有这种能力的企业屈指可数，诺瓦瓦克斯已算其中翘楚。在它之外，还有GSK、诺华等少量几家。而能研发生产FDA所批准的五种新型佐剂的企业，更是极为罕见。

因此，与芯片类似，对许多疫苗企业来说，新型佐剂也是可能会遭遇“卡脖子”的关键领域。

在新冠疫苗争夺赛上，就曾有一家疫苗企业遭遇了这样的“断供”。

该疫苗企业在最初的设计中使用了某种新型佐剂，得到了非常好的一期试验效果。不过，由于意外遭遇断供，它不得不改变方案，改用另一种佐剂重新研发，前期投入打了水漂。

除了断供，不少疫苗企业还面临一个困境：新型佐剂的采购需要一大笔费用，不利于控制成本。在竞争极度激烈、各国大额采购降低价格的新冠疫苗领域，这带来的问题尤为显著。

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避免佐剂“卡脖子”，需要做到哪些？

新型佐剂的“卡脖子”、“断供”，以及诺瓦瓦克斯花了大量时间去解决的产业化难题，根源来自何方？

首先，新型佐剂的开发较为复杂，需要投入大量资源和较长时间，需要潜心布局多年。

“这是一个高度跨学科的领域，需要一大群优秀的科学家工程师去围绕着一个共同的目标，去协同、去配合，集中整合很多人的智慧和努力。”瑞科生物董事长刘勇分析。

诺瓦瓦克斯的产业化难题，原因之一，是其选用的新型佐剂需要一种颇为稀缺的原料，供应链出现了问题；另一个也是更常见的原因，则是佐剂的工艺放大难题。

工艺放大过程中，大规模生产时使用的设备可能与实验室小规模制备时完全不同，导致工艺参数产生较大变化。“但同时要求质量有保证，安全性、有效性都不能降低。所以对工艺开发团队提出了很高的要求，包括要有很多检测方法的开发，本身也很有难度。”刘勇介绍。

此外，要保证新型佐剂的产业化，品质的稳定性也需要格外注意。

“实现产业化以后，初期每一批的生产，要进行过程控制、成品控制，经常会涉及到上百项指标，也要有工艺验证。最终要真正实现产业化，多种因素全部达到良好、稳定的状态，商业化生产才是有保证、可持续的。”刘勇分析。

刘勇创立的瑞科生物，在新型佐剂领域已布局多年。现有五种新型佐剂已应用于获FDA批准的人用疫苗，瑞科生物都已开发出对标的产品。

同时，在佐剂生产的工艺放大、保持品质稳定等方面，刘勇和他的团队已经积累了丰富的经验。自主研发、能稳定大规模生产，这让这家公司未来的研发、生产都能真正避免“卡脖子”。

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来自中国的答卷

近日，瑞科生物获得了江苏省药监局颁发的新冠疫苗生产许可证。

该公司在江苏泰州的新冠疫苗及佐剂生产基地，已形成年产新冠疫苗1亿剂以上的产能，可快速扩产至年产3亿剂规模。

目前，瑞科生物已向全球多个国家提交针对新冠病毒的重组蛋白疫苗ReCOV的II/III期临床试验申请，即将加速开发。其中，在菲律宾的申请已获批准，将于近期完成首批受试者入组。

之前公布的临床试验数据初步显示，20μg ReCOV可诱导高滴度针对新冠病毒的中和抗体，“其水平至少与已发表的mRNA疫苗数据相当”。

“2剂ReCOV接种后14天，中和抗体滴度（GMT）达1643.2 IU/mL，且血清阳性率（SPR）和阳转率（SCR）均达100%。”该公司公布的数据显示。而目前国际广泛使用的两款 mRNA 新冠疫苗，注射两剂后14 天，中和抗体GMT 分别为 1404.16 IU/mL 和 928.75 IU/mL。

这款疫苗显示出的积极效果，很大程度来自佐剂——这款重组蛋白疫苗使用了瑞科自主开发的一款新型佐剂。

刘勇表示，基于临床试验表现出的积极数据，以及这款疫苗对Omicron和Delta等突变株良好的交叉中和作用，将加速全球范围内国际多中心II/III期临床开发。

与mRNA疫苗相比，瑞科生物的这款新冠疫苗工艺发展相对成熟，在安全性方面更被看好。

它还要一个重要优势：储存便利。这款新冠疫苗在室温下也能稳定储藏三个月。即使要长期保存，用传统的冷链即可，不需要特殊冷藏条件。

在设计多款重组蛋白疫苗时，刘勇和他的团队都考虑到了“地球上最偏僻最荒凉的角落”。“比如多数欠发达国家，生活条件有限，可能没有电，也不一定有能工作的冰箱。在那种地方，我们的疫苗也能够送过去，也能够去接种。”他说。

同时，面对购买力较高的发达国家市场，瑞科生物正在使用多种新型佐剂，开发性能更好的疫苗。

例如，该公司正在开发的HPV疫苗，使用新佐剂之后，可能只需要接种两针，就能带来与目前三针相同甚至更好的保护效果。“少打一针是一个巨大的临床优势，也是产品的一种迭代。”刘勇说。

刘勇还将目光投向了更多疾病。“比如肺结核，它是目前除了新冠之外*的传染病，疾病负担很重，过去100年大家都想解决掉这种病，到现在其实也没有很好地解决。”

他分析：“从现在已经有的临床数据和研究进展看，我们认为未来的解决方案主要也是通过新佐剂这样的技术。而且，我们觉得离这样一个时间已经很近了。”

近两年，中国疫苗企业迎来了*的资本青睐和市场需求，开始了一轮高速发展。那么，新佐剂技术，会让中国疫苗企业达到国际水平、进入行业*梯队吗？

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