基因测序不再允许人体有秘密（三）

对特定DNA片段的碱基序列进行分析的基因测序，可以用来诊断疾病，也可以用于疾病风险的预测。可以说这次全球新冠疫情的反击战，就是从中国科学家公布新冠病毒的基因序列开始的。这项技术对于识别和跟踪新冠病变异也发挥着关键的作用。随着测序的价格已经便宜了1000万倍，质量提高了100000倍，业内人士正在展望一个新的技术范式正在到来，我们即将进入一个不断监测身体和周围一切事物的遗传信息的未来。《纽约时报》杂志特约作者Jon Gertner聚焦了基因测序这个新的平台技术的最新进展，并为我们描绘了一个测序与诊断等同的未来世界。原文标题是：Tracking the Covid Code。篇幅关系，我们分三部分刊出，前面两篇分别是基因测序不再允许人体有秘密（一）和基因测序不再允许人体有秘密（二），此为第三部分。

划重点：

基因测序仪应当看作是一种“平台技术”

测序仪的两种演进方向：大型化、集中化与便携化、分布式

大家开始利用基因测序跟踪新的变异，研究病毒的传播途径和模式

测序与诊断等同的世界并非不可想象

有朝一日可能只需传感器 “抿一口空气”，手机上的基因组app就可以告诉我们屋内是否存在病原体

纽约基因组中心的Neville Sanjana研究员告诉我说，他认为基因测序仪不能看作是典型的发明，而应看作是一种“平台技术”。这个词引起了创新研究者的共鸣。这样的技术飞跃非常罕见。对于及时变革了市场和社会的“平台”（比方说手机或web浏览器）来说，它们代表着让自己得以崛起的突破。

平台创新的巨大价值跟如何将其适配到自己诞生之初无法预见的各种用途有关。它就像放在柜子里面的工具箱，在静静等待被人发现。疫情期间发生在测序方面的事情就是一个很好的例子。Sanjana的另一项工作是开发新的Crispr技术，用它来修饰或修复DNA序列，从而更好地了解人类疾病的遗传基础。二十年前，当NIH的官员在讨论对测序的未来进行投资时，他们未曾料想过有朝一日人类可以定期地改变人类、植物或动物的基因组。但是Crispr需要Sanjana通过利用测序仪来不断评估他的编辑，去检查结果。他说：“否则的话，就不可能进行这些实验。”

从历史上看，平台创新不仅会创造出新的应用，还会创造出新的产业。尽管已经有无数的基因组学公司如雨后春笋般涌现，但到目前为止，全球大多数的测序分析都是由4家完成的。分别是美国的Illumina与Pacific Biosciences，英国的Oxford Nanopore Technologies以及中国的华大基因。

据美国联邦贸易委员会，Illumina控制着美国约90％的测序仪市场，另据该公司自己的评估，随便一年全球80％的基因组信息都是它经手的。这家公司有时候被称为是基因组业务的Google，这不仅是因为他占据了巨大的市场份额，还因为它的产品能够“搜索”我们完整的基因构成。简而言之，这块业务都是它主导的。去年，该公司的收入已超过30亿美元，净利润约达6.5亿美元。出于对扩张的渴望，该公司最近进行了一系列的收购。比方说，去年9月下旬，Illumina宣布打算以80亿美元的价格收购一家名为Grail的生物技术公司。这家公司用Illumina的测序仪开发出一种基因组测试，据一项早期研究表明，这种测试只需少量血液样本即可成功检测出50多种类型的癌症。在公司最近的一场财报电话会上，deSouza称Grail与早期癌症检测是“迄今为止，我们有可能在未来一两年内看到的*的基因组临床应用。”

随着疫情的蔓延，我经常会跟基因组学领域的高管讨论他们的技术可以改变哪些行业，以及未来几年他们将如何部署自己的机器。未来的其中一个模式是围绕着Illumina的优势构建的——像NovaSeq这样有着超凡的测序能力的大型机器，部署在集中的测试实验室里面，并由专家来运营（就像他们现在那样）。但是，Illumina的主要竞争对手之一， Oxford Nanopore却提出了截然不同的一套想法。牛津的测序仪采用的是电子技术而不是光学技术。它的想法是让DNA样本穿过膜上的微小孔（纳米孔）。这种设备可以测量遗传物质（例如从血液样本中提取的物质）在此过程中对电流的反应，并记录相应的字母序列——比如A，G，C或者T。纳米孔设备一个与众不同的特征是，跟Illumina的设备相比，它可以读取的DNA字符串可以更长，这对于某些应用可能会有所帮助。而且它还可以进行实时解读。

但是*的不同也许是它的便携性。2015年，Oxford Nanopore开始以1000美元的价格出售名为Minion的采样和测序设备。它比小巧的iPhone还要小。Oxford Nanopore的首席执行官Gordon Sanghera告诉我，他认为他的公司的工具使能了这样一个未来，让每一天的每一分钟中都能获得测序的洞察。在肉类包装厂工作的检查人员将会在几分钟内就拿到有关病原体感染的结果；进行环境监测或废水分析的测量员已经可以做到这一点。有朝一日，你的牙医也许会在定期检查你的口腔微生物组，或者肿瘤科医生可能会每月对你的血液进行一次测序，以查看你是否仍处在缓解期。移植专家甚至可能当场检查器官捐赠的基因组相容性。Sanghera说：“我们公司的理念是任何人在任何地方可以对任何东西进行分析。” 的确，现在国际空间站上面正好就有一台Minion。

我交谈过的大多数科学家都认为，跟Illumina的技术相比，这项技术的准确性较差，但它的优势却不只有Sanghera提到的那些。正是Minion让科学家不需要笔记本电脑以外的任何基础设施就能对寨卡等疾病进行测试；也正是因为有了它，最近Esteé Torok等研究人员在英国才可以在医院实时跟踪病毒变异。NIH美国人类基因组研究所的Eric Green最近告诉我说：“哪怕是在非洲农村也可以在野外进行测序，这为人们提供了前所未有的可能性。”

把相当于iPhone的东西引入基因组学也许不会在一夜之间引发革命。Sanghera并不认为大型的、集中化的测试实验室或Illumina会很快消失。的确，他自己的公司也面向大型实验室出售一系列的大型测序仪。而且可以肯定的是，相关技术是可以共存的，就像云计算和桌面计算一样，尤其是是如果它们解决了不同的问题的话。就目前而言，Sanghera认为新冠病毒以及英美在监控方面的工作正在促进文化向基因组转变。他说，他认为在不久的将来只用100美元可以完成整个人类基因组测序已经没有任何障碍。他告诉我，他的公司也正在攻关一种新的芯片，最终有望将成本降低到10美元。

这场疫情表明，就算我们还没有完全揭开基因组序列的全部奥秘，我们也可以从中受益，这一点似乎已经无可争辩。比方说，我们可以把它们当作一种全球警报系统来使用，就像2020年1月Eddie Holmes和张永振在分享SARS-CoV-2序列那样。现在正在有不同监测工作在进行中，其中有的是由卫生机构推动的，而有的是由学者推动的，那就不会是在网站上公布序列那么简单了，而是会远远超过——让大家可以更快地共享重要的公共卫生信息，而且更广泛地讲，可能对又一场新冠病毒，致命的流感毒株，甚至是生物恐怖袭击有用的那种努力。

哈佛大学遗传学家Pardis Sabeti告诉我，去年5月，她收到了一笔慈善拨款，用来帮助开发和部署一个名为“哨兵”（Sentinel）的疫情监测网络。她对我说：“我们一直以这种监测能力为目标，”她补充说，哨兵的目标是在欧洲的农村诊所，非洲乡村，中国城市地地方运用基因组技术来检测病原体，熟悉的病原体应该在出现后的一天之内监测到，而新病原体应该在出现的一周之内监测到。然后，该系统就会争分夺秒地通过移动网络向卫生工作者和社区分享数据，从而实现快速响应：比如做出旅行限制，进行隔离，准备药品等。打破传播链所需的一切都做。如果病毒的传播速度是指数级的话，早发现一天都不一样。而一周就可能意味着一次小规模但致命的暴发与全球大灾变之别。

随着这波疫情席卷全球，我注意到测序公司的流行语也变成了“监测”。在大多数情况下，这意味着跟踪新的变异并利用测序代码来帮助揭示传播途径和模式。但是，鉴于Illumina和Oxford Nanopore正在卖柔性设备，监测有时候似乎也是个灵活的概念。监测可能意味着在亚洲寻找下一种新型病毒，或者甚至在我们体内进行癌症的早期检测。有时候也意味着要进行大规模测试。去年，deSouza和Sanghera都成功地让各自公司的机器针对新冠病毒进行了临床诊断测试。其目标是在众多医疗机构被需求淹没之时介入，并帮助提高全球的测试能力。

从很多方面来说，对于病毒测试这么简单的任务而言，基因测序仪算是过度设计。用PCR机更快、更便宜且更简单。但是，测序仪有它的有潜在优势。Illumina最终拿到了FDA的关于NovaSeq用于诊断测试的紧急许可。该仪器可以在12小时内同时对约3000个拭子样本进行测试。也就是说，一台机器每天可以进行6000次新冠病毒测试。200台NovaSeqs就可以完成超过一百万次测试。除了这项强大的功能之外，这种仪器还可以同时对病毒进行测试和测序：在测序仪上进行的分析可以告知患者是否患有该病毒，而阳性样本匿名化的测序数据可以为公共卫生机构提供大量的流行病学数据，用来跟踪病毒变异。布罗德研究所负责病原体基因组监测的Bronwyn MacInnis告诉我说：“我可以想象一个测序与诊断等同的世界。我们还还没走到那一步，但是距离也没有十万八千里。”

去年夏天，一批大型临床实验室开始计划对Illumina的测序仪进行测试。其中波士顿的Ginkgo Bioworks尤其值得注意。在等等FDA批准之前，Ginkgo开始借助Illumina的投资以及NIH的拨款，开始在目前的实验室旁建设一个庞大的新实验室，届时将会安装10台NovaSeqs 。Ginkgo CEO Jason Kelly当时告诉我说：“等这座设施建成之后，我们将会尝试一天完成100000次测试。”他说，对众多阳性冠状病毒样本进行测序在技术上也是可能的。

在被问到建成的能力用不上该怎么办时，Kelly对此似乎并不担心。他怀疑自己的测序仪有没有机会闲置。他评论说：“通过把我们对Covid的响应押注在测序仪上，我们可以获得今后可以使用它的灵活性。”换句话说，在疫情过后，仍然会有新的流感病毒株和其他病毒需要去破译。有一堆积压的癌症，产前健康和罕见遗传疾病的测序工作需要处理。还要持续对SARS-CoV-2的变异进行监视。甚至还有更大的项目在等着他们处理，包括一项正在进行的对某种微生物菌株的测序，一个Ginkgo参与的寻找新药物的项目等。Kelly说：“我认为这就像在1990年代后期给互联网搭建光纤一样。当时，我们布放了大量的光纤，然后一切都崩溃了。”

但是事实证明，在互联网泡沫破裂的十年之后，光纤对于web不断扩大的流量至关重要。但后来我意识到，Kelly的意思似乎是，他要扩大自己的实验室，因为从各种不同的方式来说，测序必须是那个未来。没有回头路了。

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